FDA批准Keytruda（pembrolizumab）与Inlyta（阿西替尼） 联合用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗

2019年4月22日MSD默沙东制药有限公司宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Keytruda 的抗PD-1疗法与酪氨酸激酶抑制剂Inlyta ( 阿西替尼)联合用于一线治疗晚期肾细胞癌(RCC)患者。

该批准基于KEYNOTE-426试验的结果，该试验表明Keytruda与阿昔替尼(Inlyta )的总生存期(OS)，无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)与舒尼替尼比较均有显着改善，在各亚组中均观察到一致的结果。

就OS和PFS两项主要疗效结果指标与舒尼替尼相比，Keytruda&阿昔替尼组合可将死亡风险降低47%;就PFS与舒尼替尼相比，Keytruda&阿昔替尼组合显示出疾病进展或死亡的风险降低了31%。 ORR是一项额外的疗效指标，接受Keytruda&阿昔替尼联合治疗的患者为59%，接受舒尼替尼的患者为36%。 这是Keytruda在晚期RCC，最常见的肾癌类型中的首个适应症，也是FDA批准的首个抗PD-1治疗药物，作为联合治疗方案的一部分，与使用舒尼替尼治疗方案的患者相比，可显着改善OS，PFS和ORR。

Keytruda可能发生免疫介导的严重或致命的不良反应，包括肺炎，结肠炎，肝炎，内分泌病变，肾炎和肾功能不全，严重的皮肤反应，实体器官移植排斥以及同种异体造血干细胞移植的并发症(HSCT)。 根据不良反应的严重程度，应停用Keytruda，并在适当的情况下使用皮质类固醇。 Keytruda也可能引起严重或威胁生命的输液相关反应。 基于其作用机理，孕妇使用Keytruda可引起胎儿伤害。

上海敦复医院肿瘤内科的但冰医生说：“鉴于这种疾病的侵略性，许多晚期肾细胞癌患者需要更多有助于改善生存结果的治疗选择。Keytruda与阿昔替尼联合使用为医生提供了一个重要的新治疗选择，可供医生在为晚期肾细胞癌患者进行初始治疗时考虑。”

关于KEYNOTE-426

该批准基于预先指定的3期KEYNOTE-426试验的中期分析中的数据，该试验是对861例未接受晚期RCC全身性治疗的患者进行的随机，多中心，开放标签的试验。 不论PD-L1表达状态如何，均入组患者。 根据国际转移RCC数据库联合会(IMDC)风险类别)和地理区域对随机分组进行分层。 过去两年内发生过活动性自身免疫疾病患者不予入组。

患者被随机分配(1：1)至以下治疗组之一：

组别1：每三周静脉注射Keytruda 200 mg，与口服阿昔替尼5 mg组合，每天两次(n = 432)。

组别2：舒尼替尼50 mg口服，每天一次，持续4周，然后停药2周(n = 429)。

在这861名患者中，研究人群的特征是：中位年龄62岁(范围26至90); 38%65岁或以上; 73%男性; 79%的白人和16%的亚洲人; 19%和80%的患者卡诺夫斯基基线状态(KPS)分别为70至80和90至100。 按IMDC风险类别划分的患者分布为：有利31%，中度56%和较差13%。

继续使用Keytruda-阿昔替尼组合进行治疗，直到RECIST v1.1(可追踪最多10个靶病变，每个器官最多5个靶病变)定义的疾病进展或不可接受的毒性。 由BICR评估的主要疗效结果指标是OS和PFS。 由BICR评估的其他疗效结果指标主要为ORR。

该试验表明，与舒尼替尼相比，随机分配接受Keytruda-阿昔替尼组合治疗的患者的OS，PFS和ORR有统计学意义的改善。

中位随访时间为12.8个月(0.1至22个月)，与舒尼替尼相比，接受KEYTRUDA-阿昔替尼联合治疗的患者的OS显着改善(HR = 0.53 [95%CI，0.38-0.74]; p <0.0001)。 Keytruda-阿昔替尼组合的估计12个月OS率为90%(95%CI，86-92)，而舒尼替尼为78%(95%CI，74-82)。 两种治疗方案均未达到中位OS。 与舒尼替尼相比，Keytruda-阿昔替尼组合的无进展生存期也得到了显着改善(HR = 0.69 [95%CI，0.57-0.84]; p = 0.0001)。 接受Keytruda-阿昔替尼联合治疗的患者中位PFS为15.1个月(95%CI，12.6-17.7)，而舒尼替尼的11.1个月(95%CI，8.7-12.5)。 在这项研究中，接受Keytruda-阿昔替尼联合治疗的患者的ORR为59%(95%CI，54-64)，接受舒尼替尼的患者(36%CI，31-40)，ORR为36%(p <0.0001)，接受Keytruda-阿昔替尼联合用药与舒尼替尼治疗的患者的完全缓解率分别为6%和2%，部分缓解率分别为53%和34%。

在KEYNOTE-426中，对先前未经治疗的晚期RCC患者研究了Keytruda与阿昔替尼联用的安全性。 Keytruda和阿昔替尼联合治疗的中位暴露时间为10.4个月(范围为1天至21.2个月)。 接受Keytruda联合阿昔替尼治疗的患者中有3.3%发生致命不良反应。 接受Keytruda联合阿昔替尼治疗的患者中有40%发生严重不良反应。 接受Keytruda与阿昔替尼联合治疗的患者中，≥1%的严重不良反应包括肝毒性(7%)，腹泻(4.2%)，急性肾损伤(2.3%)，脱水(1%)和肺炎(1%)。 31%的患者因Keytruda或阿昔替尼的不良反应而永久停药; 仅13%的Keytruda，仅13%的阿西替尼和8%的两种药物。 导致Keytruda，阿昔替尼或联合用药永久停用的最常见不良反应(> 1%)是肝毒性(13%)，腹泻/结肠炎(1.9%)，急性肾损伤(1.6%)和脑血管意外(1.2%))。 接受Keytruda和阿昔替尼治疗的患者中最常见的不良反应(≥20%)为腹泻(56%)，疲劳/乏力(52%)，高血压(48%)，肝毒性(39%)，甲状腺功能减退(35%))，食欲下降(30%)，掌palm红斑感觉异常(28%)，恶心(28%)，口腔炎/粘膜炎症(27%)，发声困难(25%)，皮疹(25%)，咳嗽(21%)和便秘(21%)。