可针对不同肿瘤细胞来定制最有效的抗癌药物

时间:2020-04-14 15:26:57 来自:仰和健康

近日发表在《科学》杂志上的一项研究中,蒙特利尔大学的研究人员报告了PARP抑制剂的一类抗癌药物之间的关键结构和生化差异。这些明显的差异与PARP抑制剂杀死癌细胞的能力不同有关。

这项研究解决了癌症诊所使用的PARP抑制剂的有效性之间存在长期困扰的难题。此外,研究人员利用它们的结构和生化方面的见识对现有的PARP抑制剂进行了修饰,从而增强了其杀死癌细胞的能力。

该研究的资深作者 John Pascal说:“这种PARP抑制剂分子定制背后的原理在癌症治疗之外也有应用,例如在心血管疾病和炎症等其他适应症中,也正在评估PARP抑制剂的使用。”

PARP抑制剂靶向酶PARP-1是DNA结构断裂的主要反应物,DNA结构是一种长期受到不断监测和修复的基因组损伤的长期形式。PARP-1具有两个主要活性:与DNA断裂结合,并形成一个称为聚(ADP-核糖)的分子。PARP抑制剂均与PARP-1的同一区域结合并阻止PARP-1产生聚(ADP-核糖),并且该活性干扰PARP-1对DNA损伤修复的贡献。在健康细胞中,PARP-1对DNA修复的贡献丧失是可以接受的;但是,具有重组DNA修复机制的癌细胞,例如缺乏修复蛋白BRCA1或BRCA2的癌细胞,已经变得依赖于PARP-1并被PARP抑制剂选择性杀死。

在之前尚不清楚PARP抑制剂是否还会影响PARP-1的第二活性,即与受损DNA结合。在临床上最有效的PARP抑制剂倾向于将PARP-1“捕获”在DNA上,这被认为可以防止癌细胞分裂。

该研究的主要作者Marie-France Langelier说:“我们发现某些PARP抑制剂实际上减少了PARP-1与受损DNA的相互作用,我们感到非常惊讶。与其他PARP抑制剂相比,这些PARP抑制剂之一Veliparib降低了PARP-1与DNA的结合,并且在杀死癌细胞方面效果较差。因此,Veliparib似乎通过减弱PARP-1与DNA的相互作用来对抗PARP-1的“捕获”过程。”

研究人员使用Veliparib作为起始分子,设计了一种新的PARP抑制剂,该抑制剂确实具有增加PARP-1与DNA相互作用的能力,并且这种新型PARP抑制剂相对于维利帕利布具有更大的癌细胞杀伤力。

这项研究结果也为设计用于治疗其他疾病的PARP抑制剂开辟了新途径。Pascal说:“ PARP抑制剂在医学界引起了极大的兴趣,它们为治疗疾病建立了新的前景。我们很高兴,研究PARP-1的结构和生化方法可以指导PARP抑制剂的持续发展。”

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