研究人员确定卡培他滨化疗中与手足综合征相关的遗传因素

在开始卡培他滨治疗之前，对乳腺癌患者正常皮肤样本中的E-钙粘蛋白(ECad)和R-钙粘蛋白(RCad)进行免疫组织化学分析。与ECad(顶部)不同，RCad(底部)表达主要在基底上表皮层中观察到，在手足综合征中受到影响。

卡培他滨是用于乳腺癌和大肠癌的化学疗法药物。它可以将生存率提高近10%。但是，最近的研究表明，几乎50%的患者会发展为手掌-足底红斑感觉异常，这种皮肤反应也称为手足综合症，症状轻至严重。这些患者中多达17%的手或脚可能会灼痛，从而无法进行日常活动。这种不良反应是剂量减少或治疗延迟的主要原因，对癌症患者有危险的后果。

因此，迫切需要寻找预测性标志物，以在治疗开始之前识别出更有可能发生这种毒性反应的那些患者。可以根据其遗传风险对患者进行分类，并相应地进行个性化治疗。

最近，由西班牙国家癌症研究中心(CNIO)人类基因分型-CEGEN部门负责人AnnaGonzález-Neira领导的一组研究人员确定了与卡培他滨诱发手足综合征风险较高相关的遗传标记。该研究发表在《临床药理学与治疗学》上。

该团队进行了全基因组关联研究(GWAS)，分析了三所主要医院，166家接受卡培他滨治疗的患者中600,000多种基因变异，这些药物分别来自GregorioMarañón大学医院，Virgen de la Victoria医院和San Carlos临床医院。

“我们的研究确定了影响CDH4 mRNA及其编码蛋白(R-钙粘着蛋白)水平的调节性变异体，这是维持皮肤正常结构的关键，”该研究的相应作者AnnaGonzálezNeira解释说。她补充说：“在一个独立的队列中，有85名新患者复制了遗传变异与罹患上述皮肤病风险的关联，并在多项功能研究中得到了验证。”

CDH4基因编码R-钙粘着蛋白，一种在表皮中的蛋白质，在维持皮肤的良好状态中起着重要的作用。CNIO研究人员发现，在用卡培他滨化疗期间发生手足综合征的患者携带这些调节变异体，与其他患者相比，导致CDH4表达降低。

González-Neira说：“此外，在人类细胞培养物中，CDH4的下调导致内分泌蛋白表达的减少，该蛋白是另一种对皮肤屏障功能至关重要的皮肤蛋白。”

在开始治疗之前观察癌症患者的正常皮肤时，CNIO的科学家发现，具有卡普他滨化疗前存在发展为手足综合症风险的等位基因患者，其R-钙黏着蛋白和降血糖素水平较低。研究结果表明，这两种蛋白质的含量低可能有助于增加药物的细胞毒性作用。“这种作用在手掌和脚底可能会非常严重，原因有很多：表皮细胞分裂速度很高，手掌和脚底受到压力和温度的影响，汗水很多人体这些部位的腺体中药物浓度很高。”

总而言之，该研究的作者检测到了遗传标记，这些遗传标记与R-钙黏着蛋白和整合素的水平一起，可能是有用的生物标记，可用于识别罹患手足综合征风险较高的患者。“然后，肿瘤学家可以决定对这些患者采取预防措施，例如降低剂量或使用替代药物进行治疗。”