科学家们鉴定出数十种帮助癌细胞逃避免疫系统的基因

时间:2020-09-24 13:04:12 来自:仰和健康

多伦多的科学家绘制了允许癌细胞避免被免疫系统杀死的基因图谱,这一发现为开发免疫疗法铺平了道路,这种免疫疗法将对更多的患者群体和不同类型的肿瘤有效。

“在过去的十年中,不同形式的免疫治疗已经成为真正有效的癌症治疗方法,但事实是它们仅在一部分患者中产生持久反应,而不是对所有肿瘤类型都能产生持久反应,”分子遗传学教授Jason Moffat说。

该研究还表明,由于癌细胞中的突变可能会导致疾病对治疗的反应变得更糟,因此通常需要将新疗法纳入肿瘤的遗传组成,这通常被称为抗癌突变。

“在分子水平上理解癌症如何发展对免疫疗法的抵抗力是非常重要的,以便使其更广泛地应用。系统遗传学方法的进展使我们能够重点研究通常与抗药性有关的基因和分子途径。”

在免疫疗法中,对患者自身的免疫细胞(称为T杀伤细胞)进行改造,以发现并消灭癌症。但是对大多数患者,尤其是患有实体瘤的患者,都无法使用治疗耐药性。这是免疫系统与癌症之间的一场持续斗争,免疫系统试图寻找并杀死癌症,而癌症的工作是逃避这种追杀。

肿瘤异质性(个体内和个体间肿瘤细胞的遗传变异会影响治疗反应)使事情变得更加复杂。重要的是,不仅要找到可以调节一种癌症模型中免疫逃逸的基因,而且要真正找到的是找到可以在多种模型中的癌细胞中操纵的基因,因为它们将成为最佳治疗靶标。

研究人员寻找到从乳腺癌,结肠癌,肾癌和皮肤癌衍生的六种遗传多样的肿瘤模型中免疫逃逸的基因。将癌细胞与设计用来杀死它们的T细胞一起放在一个培养皿中。接下来,研究人员部署了基因编辑工具CRISPR,以关闭癌细胞中每个基因的一对一基因,并测量了与杀伤基线的偏差。

他们确定了182个“核心癌症固有免疫逃避基因”,这些基因的缺失使细胞对T细胞的攻击更加敏感或更具有抵抗力。在所有抵抗者中,所有已知对停止对免疫疗法产生反应的患者产生突变的基因,使研究人员确信他们的方法行之有效。

自噬涉及的基因是细胞逃避应激的关键过程,自噬是细胞加速循环利用其成分以减轻压力后损伤的过程。这提出了通过靶向其自噬基因来增强癌症对免疫疗法的敏感性的可能性。

但是随着研究人员深入研究,他们发现成对删除某些自噬基因会使细胞对T细胞杀伤具有抵抗力。这意味着,如果肿瘤已经在一个自噬基因中包含突变,那么将免疫疗法与靶向另一种自噬基因的药物相结合的治疗方法会使该患者的疾病恶化。

莫法特说:“我们发现基因依赖性的这种完全逆转”。“我们根本没有预料到这一点。它向我们显示的是,遗传背景,存在哪些突变,在很大程度上决定了引入第二种突变是否不会对治疗产生任何影响,耐药性或敏感性”。

随着越来越多的研究探索跨越不同类型的癌细胞的突变的组合效应,应该有可能从肿瘤的DNA预测哪种疗法最有效。

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