科学家发现神经胶质瘤化学耐药性机制

替莫唑胺处理的神经胶质瘤细胞(蓝色)，DNA损伤标记为棕色。当MGMT基因座完整时，MGMT表达被沉默，替莫唑胺促进整个肿瘤细胞的DNA损伤(左);当MGMT基因座重新排列时，神经胶质瘤细胞过表达MGMT，可以修复损伤并保持生长(右)。

西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的塞夫·巴莱斯特罗斯基金会脑肿瘤小组负责人Massimo Squatrito领导的研究小组对某些神经胶质瘤如何获得化学耐药性取得了重要发现。该研究与香港科技大学(HKUST)的王继光实验室和北京神经病学研究所的陶江领导的临床团队一起进行，并在《自然通讯》上发表，该研究为如何监测神经系统疾病提供了新的线索和治疗功效。

目前，神经胶质瘤的主要治疗方法是放疗和化疗药物替莫唑胺的结合。这种治疗可以使患者的生存率提高多达30%。与大多数化学疗法药物相似，替莫唑胺在癌细胞中诱导DNA损伤。神经胶质瘤可以通过MGMT基因编码的酶修复这种损害而进展。在MGMT活性由于其启动子修饰被称为“超甲基化”而被阻断的患者中，癌细胞无法修复替莫唑胺诱导的损伤和衰竭。

不幸的是，多达40-50%的患者对替莫唑胺具有内在抗药性。这些患者表达高水平的MGMT，并且在治疗下肿瘤继续生长。现在，CNIO和HKUST团队进行的最新研究表明，部分患者获得了可以逃避联合治疗的特定遗传改变。

控制易手

Massimo Squatrito说：“在一组患者中观察到了MGMT基因的移位。” “这些基因组重排涉及MGMT与其他基因的融合，这意味着MGMT现在受到与其融合的启动子的调控，这有助于其过度表达。当这种类型的重排发生时，替莫唑胺诱导的DNA损伤非常严重。有效地修复，并且即使在治疗下，神经胶质瘤仍继续增长。”

科大的研究小组验证了基因重排存在于一大批复发肿瘤中，这些肿瘤来自不同医院，主要来自北京天坛医院。CNIO小组使用CRISPR-Cas9基因组编辑工具，在不同的细胞和动物模型中复制了其中的一些易位，并证实它们可以赋予替莫唑胺抗性。Squatrito说：“似乎在原始肿瘤中不存在易位，仅在复发性肿瘤中才存在，即在治疗原始癌症后出现的肿瘤。” “这表明抗药性可能是治疗本身的结果。”

这些发现可能会导致监测治疗效果的方法发生变化：“目前，胶质瘤中唯一已知的治疗生物标志物是分析MGMT启动子状态。甲基化后，MGMT基因沉默，预计患者对替莫唑胺有反应。研究表明，这种方法在发生基因易位时不再有效。启动子可能仍然被阻断，但是该基因被其他启动子过度激活，因此可能导致肿瘤复发。”

来自动物模型的另一个相关发现是，MGMT易位存在于外来体中，即由神经胶质瘤细胞释放到血流中的细胞外囊泡。“如果这一发现在患者中得到验证，它将成为早期耐药性检测的有用工具。液体活检，即使用血液样本进行的简单测试，可以告诉我们患者何时对替莫唑胺产生耐药性，并应建议他们。在其他可用的治疗方法上切换。”

下一步将是确定对替莫唑胺耐药患者的新型治疗干预措施。