免疫细胞的重新编程或可增强脑癌放疗效果

路德维希·洛桑成员Johanna Joyce

路德维希癌症研究组织(Ludwig Cancer Research)研究了放射疗法如何改变胶质母细胞瘤(GBM)中发现的称为巨噬细胞的免疫细胞的行为，并展示了如何用现有药物对这些细胞进行重新编程，以抑制侵袭性脑癌的复发。

该研究由路德维希·洛桑(Ludwig Lausanne)成员约翰娜·乔伊斯(Johanna Joyce)领导，并发表在本期《科学转化医学》上，该研究详细介绍了放射疗法如何动态改变两种肿瘤相关巨噬细胞(TAM)亚型的基因表达程序，并描述了这些改变如何将TAM推向一种状态。它们有助于治疗抵抗力和生长。由第一作者Leila Akkari领导的Joyce和她的同事(现位于荷兰癌症研究所)也证明，放疗与每日剂量靶向巨噬细胞的药物(集落刺激因子1受体(CSF-1R)的抑制剂)相结合，逆转这种转变，并极大地延长了GBM小鼠模型的生存期。

乔伊斯说：“这些临床前数据告诉我们，对于接受放疗治疗胶质母细胞瘤的患者，在治疗方案中增加CSF-1R抑制作用可能会延长生存期。”

GBM患者通常在诊断后只能存活不到一年，因为癌症不可避免地会复发并且通常会抵抗多种疗法。但是，还不知道TAMs是否能促进GBM对电离辐射的抵抗力，而TAMs与多种肿瘤类型的癌细胞存活率和耐药性有关，而TAMs是侵袭性肿瘤治疗标准的一部分。

两种类型的巨噬细胞填充神经胶质瘤肿瘤。一种是大脑的常驻巨噬细胞或小胶质细胞(MG)。另一个是单核细胞衍生的巨噬细胞(MDM)，它在人体中巡逻，吞噬病原体和死细胞或其碎屑，并启动其他免疫反应。但是，巨噬细胞可以被推入另一种状态(通常称为M2样激活表型)，在这种状态下它们可以帮助组织愈合而不是对威胁做出反应。许多癌症将巨噬细胞哄骗到这种替代的表型中，这支持肿瘤的存活和生长。

乔伊斯和她的研究小组发现，放疗初期，MG和MDM都淹没在小鼠的GBM肿瘤中，以清除细胞碎屑。但是有趣的是，当脑胶质瘤复发时，正是MDM在TAM人群中占主导地位。但是，这些MDM在放射肿瘤中的基因表达谱与MG更相似。他们还发现，照射后的神经胶质瘤中的MDM和MG交替激活为伤口愈合表型，并分泌可促进细胞DNA修复的因子。

乔伊斯解释说：“不仅这些巨噬细胞群发生了变化，而且更重要的是，它们现在能够干扰放射疗法的功效，因为它们可以帮助癌细胞修复其造成的DNA损伤。”

“因此，您处于这种阴/阳状态。辐射当然会破坏许多癌细胞，但是它也导致所有这些巨噬细胞冲入肿瘤中清理混乱，结果，它们已经超活化创造一个宽容的利基剩下的癌症细胞，以形成新的肿瘤。”

为了观察是否耗尽MDM可以专门逆转这种效应，研究人员使用了一种可阻止MDM进入大脑的抗体来治疗不同的GBM小鼠模型。但这只是名义上提高了其中一种模型的生存率。

乔伊斯实验室以前曾报告说，可以通过CSF-1R抑制剂将TAM推出伤口愈合表型，因此他们接下来测试了该策略是否可以增强放射疗法的疗效。

他们发现，放疗后CSF-1R抑制剂治疗的一个为期12天的周期增强了初始治疗反应，并使小鼠的中位生存期延长了约三周，这超出了单独放疗所见的适度增加。相比之下，放疗后连续数月每天连续抑制CSF-1R的方案产生了最惊人的结果，对TAM进行了重新编程并显着延长了中位生存期。

乔伊斯说：“我们有大约95%的小鼠在这个为期六个月的研究的整个过程中幸存下来。” 另外，移植了患者来源的肿瘤的小鼠显示出增加的存活率。

Joyce及其同事正在进一步探索TAM促进DNA修复并以其他方式协助GBM中癌细胞存活的机制。