骨肉瘤分析解释了免疫疗法无效的原因

骨肉瘤是青少年及儿童最常见的恶性骨肿瘤，也是一种复发率极高,且极难治愈的原发性恶性肿瘤。发病年龄多在15～25岁之间。虽然随着医学技术的发展骨肉瘤的诊治得到了很大提高，在早期诊断时，联合化疗和手术治疗可达到约70%的生存率，但转移性骨肉瘤的生存率低于30%。并且目前，免疫治疗在骨肉瘤的临床试验中并没有明显效果。

一项由得克萨斯大学医学博士安德森癌症中心领导的新研究发现，从骨肉瘤患者身上采集的肿瘤样本的综合分析显示，多种因素导致传统上免疫检查点抑制剂治疗反应不良。这项研究发表在《自然通讯》上，研究指出了针对罕见癌症类型的免疫疗法改善预后的策略。研究表明，免疫细胞对肿瘤的浸润性差，可利用的T细胞活性低，缺乏免疫刺激性新抗原，以及多种免疫抑制途径结合在一起，可以减弱对免疫疗法的反应。

参与研究的Andy Futrea说：“这项研究非常重要，不仅因为它关注的是罕见癌症，而且为了解癌症对免疫疗法无反应的多方面原因奠定了基础，尽管该癌症有某些特征表明可以治愈。”博士，基因组医学教授。“理解这些原因并开始将它们分开，确实开始使我们对如何绕过肿瘤破坏免疫系统的方法有了视线。”Andy Futreal解释说，这些癌症的特征在于大量的基因组改变和突变，通常为免疫治疗提供更大的潜力。但是，迄今为止，免疫检查点抑制剂尚未在骨肉瘤临床试验中证明有效。

研究人员对来自原发性，复发性和转移性骨肉瘤的儿科和成年患者的48个肿瘤样本进行了全基因组、RNA和T细胞受体测序、免疫组织化学和反相蛋白质阵列分析。大部分样本来自复发(23%)和转移性(51%)癌症。

这些样品的基因组变化与先前报道的相似，并且样品类型之间几乎没有差异。与其他类型的癌症相反，这些骨肉瘤的基因组变化与突变蛋白或新抗原表达的增加并不对应，而突变蛋白或新抗原被认为可以刺激针对肿瘤的免疫反应。研究人员还显示，免疫细胞浸润到肿瘤中的程度通常低于其他类型的肿瘤，例如肺癌和黑色素瘤。此外，肿瘤中的T细胞显示出低水平的活性，如低克隆性得分所示。

基因表达分析揭示了所研究样品中的三种不同类别，分别对应于免疫浸润的水平。“热”肿瘤的免疫浸润程度最高，但在许多抑制免疫活性的信号通路中也具有高活性。相反，“冷”肿瘤的免疫浸润水平最低，人类白细胞抗原(HLA)(与免疫细胞进行通讯的重要分子)的表达降低，并且基因数量增多且具有拷贝数丢失，表明基因组不稳定。

研究人员Andrew说，可被有效的PARP抑制剂靶向的PARP2基因表达增加与“冷”骨肉瘤中的低免疫浸润相关，这支持了研究探索PARP抑制剂和检查点封锁组合的理论基础。

肉瘤肿瘤和儿科助理教授利文斯顿说：“通过了解肿瘤基因组学与免疫反应之间的相互作用，我们可以更好地识别出更可能受益于免疫疗法的骨肉瘤患者。这些发现为新的临床试验打下了基础，该试验将免疫治疗剂与靶向或基于细胞的疗法相结合，以改善我们患者的疗效。”