新发现的免疫细胞可能是改善胰腺癌免疫疗法的关键

免疫疗法显示出治疗癌症的巨大希望。但是到目前为止，这种方法仅对所有癌症中的约20%有效。为了提高该疗法的效果，研究人员正在寻找动员免疫系统破坏肿瘤的新方法。

大多数免疫疗法药物作用于一种称为T细胞的免疫细胞。被称为检查点抑制剂的药物“释放了这些细胞的刹车”，促使它们对肿瘤发动攻击。研究人员了解到，免疫检查点抑制剂对于瘤体中T细胞较多的患者的疗效更好。

问题是大多数肿瘤中没有很多T细胞。为了设计一种适用于更多人的免疫疗法，研究人员一直在寻找其他类型的免疫细胞来对抗癌症。

目前，MSK研究小组报告发现了一个具有潜力的免疫细胞：被称为先天淋巴样细胞(ILC)的免疫细胞。这些细胞存在于许多不同的组织中，在正常的静止状态下似乎具有轻度的抗肿瘤作用。研究人员表明，用药物激活ILC可以动员T细胞缩小胰腺癌肿瘤。这可能是重要的一步，因为胰腺癌对检查点抑制剂药物没有反应。

戴维·鲁宾斯坦胰腺癌研究中心的外科医生，帕克癌症免疫疗法研究所的成员Vinod Balachandran说：“我们认为，这对胰腺癌研究和整个癌症免疫疗法都是重要的发现。” “我们正在学习使用多种免疫系统对抗癌症的方法。我们认为这标志着新的免疫疗法即将出现。”

Balachandran博士与人类肿瘤与发病机制计划的癌症免疫学家Taha Merghoub和Jedd Wolchok共同发现了这一发现。这一发现发表在《自然》杂志上。

什么是ILC?

ILC是人体先天免疫系统的一部分，它们对感染和其他威胁进行初步防御，并通过激活T细胞进一步放大免疫反应。但是ILC仅在10年前被发现，因此它们并不是免疫疗法工作的重点。现在，先天免疫细胞开始引起癌症研究界的更多兴趣。Balachandran博士及其同事研究了这些细胞是否以及如何在人体对癌症的反应中发挥作用。

该团队研究了人类胰腺肿瘤，以了解是否存在ILC。他们发现，与正常器官相比，这些细胞中的ILC2(一种亚型)，存在于肿瘤中的数量更多，这表明它们对肿瘤有反应。研究人员还发现，胰腺癌中肿瘤中含有更多ILC2的患者寿命更长，这表明ILC2可能具有抗癌功能。

然后，研究小组测试了ILC2是否可以帮助控制小鼠的肿瘤，以及去除ILC2是否会导致胰腺肿瘤生长更快。

Balachandran博士说：“我们认为，如果这些细胞具有预防癌症的趋势，也许我们可以找出激活它们的方法。”

增强检查点抑制

ILC2在其表面具有控制它们是否繁殖的受体。研究人员发现，用一种称为白介素33(IL-33)的蛋白质对ILC2s进行激活，使它们和T细胞均扩增，进而导致肿瘤缩小。IL-33不会使没有ILC2的小鼠体内的肿瘤缩小，这证明ILC2是介导这种作用的关键细胞。

然后，研究小组寻找进一步增强ILC2抗肿瘤活性的方法。T细胞表面的检查点蛋白起刹车作用，以防止它们攻击人体自身的组织。但这也限制了T细胞的抗肿瘤活性。由于ILC2与T细胞相关，所以Balachandran博士的团队想知道检查点蛋白是否也对ILC2起作用。他们发现，当被IL-33激活时，ILC2在其表面表达一种重要蛋白PD-1。PD-1是T 细胞最重要的制动器之一，而PD-1阻滞检查点抑制剂对胰腺肿瘤的作用并不理想。这表明用IL-33治疗小鼠可能会使胰腺肿瘤对PD-1阻断检查点抑制剂敏感。

当研究人员将IL-33加上PD-1抑制剂给予小鼠时，肿瘤缩小得更多。通过添加IL-33激活ILC2似乎是PD-1检查点抑制剂有效抵抗小鼠胰腺肿瘤的关键。

Balachandran博士及其团队目前正在开发一种可以激活人类ILC2的药物，作为下一步。他说：“这是一种新颖的疗法，可与我们今天拥有的最成功的免疫疗法一起使用。” “这可能是一种敏化通常对PD-1 检查点抑制剂无反应的癌症的方法。”