如何应对EGFR抑制剂耐药

目前已知的耐药机制至少可以分为三个主要类别：基因突变，替代途径的激活和表型转化。科学家们在鉴定引起抗EGFR药物耐药性的细胞和分子机制方面已取得进展。尽管如此，问题仍然在于如何应对这种现象。当产生抗药性时，医生通常会单独或与其他药物(例如抗血管生成药物)联合使用化学疗法治疗患者。在一些情况下，这种治疗方案也确实可以奏效。但实际上，科学家们仍在针对EGFR TK活性开发新药，了解已知的耐药机制，看来TK活性仅仅是故事的开始，可能值得进一步研究。Yarden说：“例如，我们可以考虑针对EGFR激酶活性和替代途径的不同方法。” 在他的实验室中，正在进行使用双重抗EGFR策略(mAb + TKI)并阻断人类表皮生长因子受体2的携带人类肿瘤的小鼠的实验。这种组合显示出非常强的协同作用，并且在治疗过程中所有肿瘤均消失了。正如其他疗法所观察到的，这种三联疗法也无法治愈患者：如果我们停止服用药物，肿瘤总是会复发。” 在mCRC中也观察到了良好的结果，其中结合了抑制野生型EGFR和突变型BRAF的新疗法。” Ciardiello补充道。最后，重要的是要指出，抗EGFR药物特别是TKI的最优给药顺序尚未确定，这也是目前医疗工作者们极其想要知道的事情。

在这种复杂的分子情况下，需要有效的工具来分析和监控来指导治疗的选择。正如发表在《肿瘤学年鉴》上的社论中所报道的那样，“ NSCLC的分子谱分析不仅在诊断时至关重要，而且由于肿瘤中分子的改变，在肿瘤进展的每个步骤中也是如此”对于mCRC而言，情况也是如此，在开始使用抗EGFR 治疗之前必须进行分子表征分析，这在考虑进行二线或三线治疗时也起到至关重要的作用。组织活检可用于识别特定抗EGFR治疗的分子要求的存在，例如NSCLC中的致敏突变，但在临床使用中不能对患者进行多次活检取材，这对患者的机体会造成伤害。Ciardiello说：“我们需要一种可以在不打扰或伤害患者的情况下经常执行的非侵入性手术。” 他补充说：“液体活检和通过简单抽血获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)的分析可能会是一个很好的解决方案。它能够为我们提供肿瘤的实时分子图像，并且与组织活检一样存在特异性和敏感性。” ctDNA代表癌症DNA的“摘要”：专家声称，对这些小片段的分析使我们能够一次获得有关整个肿瘤的信息。

在收集患者足够的分子数据后，专家提出所谓的EGFR抑制剂“再挑战”理念，它给先前由于新出现的耐药性而变得无效的治疗方案带来了“第二次机会”。Fortunato Ciardiello说：“抗EGFR疗法重新挑战背后有很强的理论基础，分子数据是该选择的主要考量因素。”他谈到了mCRC患者mAbs的再次挑战。专家继续说：“患者对西妥昔单抗或帕尼单抗的首次治疗产生耐药性，并且该耐药过程通常由新的RAS突变介导。” 当出现耐药性时，将停止抗EGFR治疗，并用新的疗法替代，例如，mCRC中的化学疗法和抗血管生成药物。“此时在分子层面上可能会发生某些事情，这使我们有可能重新考虑再次使用针对EGFR的mAb进行治疗” Ciardiello补充说。在没有EGFR靶向药物的化疗方案下，RAS突变的存在不再有选择性优势，突变的克隆会受新疗法的影响。如液体活检所示，在使用化疗方案后RAS突变可在3-5个月内从肿瘤中消失。Ciardiello总结说：“这就代表再挑战的时机已经到了。”最后，他提醒说虽然“再挑战”尚未进入临床实践，并且正在进行3期随机试验，但是他对试验结果充满期待。