盘点结直肠癌中的靶向药物

时间:2020-01-06 14:39:54 来自:仰和健康

随着对肿瘤发病机制研究的不断深入,靶向药物已成为结直肠癌治疗的新选择,其与化疗药物的联合应用进一步延长了患者的生存期。目前靶向治疗结肠癌的药物主要有两类:一类是以血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)为靶点的药物;血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),VEGF是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子,具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。另一类是以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物。EGFR是一种酪氨酸激酶受体,主要参与细胞增殖、血管生成、迁移和转移的信号传递。目前发现,它在80%的结肠直肠癌中出现上调。根据NCCN指南,EGFR抑制剂只能用于KRAS野生型患者,因此有必要在应用EGFR抑制剂前检测KRAS突变。以VEGF和EGFR为靶点的药物具体有西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐单抗等。我们有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院大肠外科王人杰医生为我们介绍这些药物。

贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子(VEGF)的人源化免疫球蛋白单克隆抗体。它与血管内皮生长因子的所有亚型结合,阻止其与同源受体结合。在一项关键的III期研究中,有813名转移性结肠直肠癌患者分别接受了IFL(伊立替康、氟尿嘧啶和叶酸)及IFL +贝伐珠单抗的治疗。接受贝伐珠单抗患者的中位总生存期(20.3 vs. 15.6个月)和无进展生存期更长(10.6 vs. 6.2个月),同时治疗应答率更高(44.8% vs. 34.8%)。最常见的不良反应是3级高血压,可以加用抗高血压药物治疗控制。FDA已批准贝伐珠单抗作为标准的一线方案,与基于5fu的化疗联合用于转移性结直肠癌患者。另一项前瞻性III期临床试验(ML18147)的结果表明,曾接受过氟吡嘧啶和奥沙利铂/伊立替康治疗的患者,在疾病进展后给予贝伐珠单抗,仍可改善预后。

西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种嵌合的单克隆抗体,可以结合并抑制表皮生长因子受体,从而抑制癌细胞的增殖和生长以及侵袭潜能和血管生成,减少肿瘤转移的可能性。西妥昔单抗最初于2004年被批准用于结直肠癌,且实验表明,癌细胞中KRAS突变情况和西妥昔单抗的疗效明显相关。目前西妥昔单抗主要用于KRAS和NRAS野生型(WT) 的转移性结直肠癌患者。在一项大型III期试验中,RAS野生型晚期肠癌患者在FOLFIRI化疗方案中添加西妥昔单抗显著改善总体生存时间(23.5个月vs. 20.0个月)和无瘤生存时间(9.9个月vs. 8.4个月)。另一项西妥昔单抗联合FOLFOX-4的II期研究发现,与单独使用FOLFOX-4相比,无瘤生存率有所提高,但在总体生存时间方面没有改善。由于在西妥昔单抗与其他化疗方案的联合治疗中未发现类似的结果,所以在KRAS 野生型病例中,一线转移性结直肠癌治疗的金标准仍然是西妥昔单抗与FOLFOX或FOLFIRI联合治疗。

帕尼单抗

与西妥昔单抗相似,帕尼单抗是一种以EGFR为靶点的单克隆抗体,具有相似的毒性,即皮疹和低镁血症。贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗是目前被列为转移性结直肠癌一线联合化疗的靶向治疗药物。依据III期试验的结果,帕尼单抗在联合治疗中与西妥昔单抗的疗效也非常相似。然而,对于那些使用西妥昔单抗或KRAS突变的患者,帕尼单抗未被证明是有效的挽救治疗手段。

瑞戈非尼

瑞戈非尼是一种口服小分子多重激酶抑制剂。在美国和欧洲,它适用于曾接受过治疗的结直肠癌伴远处转移的患者,或不适宜已知化疗方案的转移性结直肠癌患者,包括以5-FU为基础的化疗、抗VEGF治疗以及抗表皮生长因子受体治疗(RAS野生型患者)。在日本,瑞戈非尼适用于不可切除、进展/复发的结直肠癌。CORRECT和CONCUR两项双盲III期临床研究指出,对于标准治疗失败后进展的转移性结直肠癌患者,在支持性治疗中加入瑞戈非尼可延长中位总生存期和无进展生存期(最多1.5个月)。另一个大型的3期研究(CONSIGN)和几个大型的真实世界研究也支持了瑞戈非尼在这种情况下的疗效。作为典型小分子的多激酶抑制剂,瑞戈非尼的副作用一般可以耐受。接受瑞戈非尼治疗的大多数患者出现的不良事件(AEs)主要是轻度或中度的皮肤毒性和肝酶升高。这也是所有类似药物最常见的不良反应。尽管尚缺乏有效的生物标记/参数预测瑞戈非尼的治疗结果,对于预后不良的晚期结直肠癌患者,瑞戈非尼仍然是一种有价值的治疗选择。

阿柏西普

阿柏西普是一种新型的抗血管生成重组融合蛋白。阿柏西普通过高亲和力结合血管内皮生长因子配体与内源性受体结合,从而阻断血管内皮生长因子和胎盘生长因子(PlGF)的活性。I期临床研究和II期研究探讨了阿柏西普作为单一药物以及联合多种化疗药物/方案的应用,其中921例包括用伊立替康、5-FU治疗的转移性结直肠癌患者。这些前期试验均验证了阿柏西普临床应用的安全性。VELOUR研究中,其中阿柏西普与FOLFIRI的联合使用较FOLFIRI显示出更好的效果:缓解率升高(19.8% vs. 11.1%);无瘤生存期延长(6.90 vs. 4.67个月,95% CI, 0.66 ~ 0.87;p=0.0001)和中位生存时间更长(13.50 vs. 12.06个月;95% CI, 0.71 ~ 0.94;p = 0.0032)。目前这种重组融合蛋白必须用于已使用过奥沙利铂的患者,无论他们是否在一线治疗中使用过贝伐珠单抗。

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