人工智能对于人体蛋白的研究有重大突破

本月初，生物学家穆罕默德·阿尔·库莱希(Mohammed AlQuraishi)激动地宣称，一组新发现构成了“巨大的，前所未有的巨大变化，它使一夜之间的田野颠倒了”。

是什么使他提出了这样大胆的主张?有消息称，谷歌拥有的英国人工智能公司DeepMind打破了数十年来关于蛋白质如何通过其深度学习系统的新版本AlphaFold折叠的难题。

蛋白质是所有生命的基础，它们折叠成精致的3D形状的神秘方式对我们的细胞和组织的运作方式具有重大影响，因此这无疑是个大新闻，头条新闻也是如此。但是这些发现告诉我们什么，它们对癌症研究意味着什么?我们邀请了两名蛋白质专家，他们试图了解更多有关蛋白质折叠方式如何影响癌症预后的信息，以对新闻做出自己的判断。

DeepMind解决了什么问题?

自大约50年前提出以来，“蛋白质折叠问题”一直是个难题。简而言之，能够预测蛋白质的折叠方式是理解其功能的关键，而这反过来又可以解锁一些重大问题的答案，包括如何治疗癌症等疾病。

研究人员投入大量时间，精力和资源来仔细研究蛋白质折叠的方式，从而导致出现了新颖而昂贵的实验技术来研究蛋白质结构，例如X射线晶体学，产生了3-D结构用蛋白质，你猜对了，X射线束。也有其他技术，例如使用电子显微镜将电子束照射到蛋白质上以放大其图像。

但是，尽管这些被认为是最佳技术，但它们各自都有其局限性。X射线晶体学仅在研究稳定的蛋白质时才真正起作用，该蛋白质可以形成该过程所需的纯净晶体。即便如此，这也是一项艰巨而昂贵的任务。具有柔性或“不稳定”的蛋白质，它们的结构和刚度较低，这完全是另外一回事。

但幸运的是，早在1963年，美国生物化学家克里斯蒂安·安芬森(Christian Anfinsen)提出，一种蛋白质的一维氨基酸序列(很容易获得)应该放弃其完整的3-D结构。这项工作使他在1972年获得了诺贝尔奖。从那时起，科学家就一直在使用更便宜，更易用的计算方法来探索这条路线。但是其中存在另一个问题。蛋白质可以折叠的方式几乎无限，而识别它们的方法可能要花费一生。不能很好地应对癌症等重大挑战。

这就是DeepMind的用武之地。他们的AlphaFold技术利用深度学习来获取我们已经知道的全球数据库中已知蛋白质的结构，并“了解”并预测其他蛋白质的结构。该团队使用X射线晶体学等方法，针对实验确定的结构测试了AlphaFold的预测。结果看起来非常有希望。AlphaFold能够以前所未有的准确性，以低成本，几天之内(而不是数年或数十年)预测蛋白质的结构。这正是使科学界感到兴奋的地方。

那么我们的蛋白质专家怎么看?

利兹大学的Richard Bayliss教授使用晶体学来确定蛋白质的形状及其折叠方式。这些知识对于揭示它们在癌细胞中的功能至关重要，并且重要的是，如何靶向和治疗它们。他特别关注Myc蛋白，该蛋白与许多不同的癌症相关，包括侵袭性形式的前列腺癌和乳腺癌。

英国曼彻斯特癌症研究所的帕特里夏·穆勒(Patricia Muller)博士正在研究一种蛋白质，该蛋白质在阻止癌症的发展中起着重要作用，它是p53蛋白。她对p53在未折叠状态和折叠状态下如何运作特别感兴趣，并认为p53会影响其在癌症中的运作方式。

你对新闻有什么看法?它是否像我们希望的标题那样具有纪念意义?

理查德(Richard)：这当然是令人印象深刻且令人振奋的进步，但是从某些头条新闻的角度来看，它的局限性和特定性要使您相信。能够从其氨基酸序列准确预测蛋白质的结构一直是结构生物学家的圣杯。DeepMind的工作首次实现了可以与实验方法相抗衡的可靠性。这足以使您有信心对结构产生的预测进行大量投资。

它受到多种限制，但也许最重要的是，它无法准确预测与其他蛋白质密切相关的蛋白质的结构，因此其结构取决于这些其他蛋白质的存在。这种问题是结构生物学家的主要关注点，而DeepMind预测的结构将有助于我们解释和使用实验数据。

帕特里夏(Patricia)：我们对蛋白质折叠的理解主要来自使用时间长且耐心大的技术进行的研究。如果AlphaFold像文章中所建议的那样准确，那将产生很大的不同，并加快许多不同的研究领域。

这对癌症研究意味着什么?

理查德(Richard)：尽管最近在实验技术方面取得了技术进步，例如低温电子显微镜和高通量晶体学，但是确定蛋白质结构仍然是一项需要花费很多年才能解决的挑战。某些项目的第一步就被搁置了，因为目的蛋白质不能以足够的数量或纯度制备出来以使方法起作用，或者结果证明它们是不稳定的蛋白质。在这里，拥有可靠的计算方法可以提供足够的信息来推进项目。例如，如果我们想将癌症突变的位置映射到蛋白质的结构上，以预测它们可能如何影响其功能，那么我们可以使用DeepMind计算方法比实验方法更快地完成此操作。

很难说它将对药物发现有多大用处，这是结构生物学在癌症研究中的重要应用，因为我们依赖于X射线晶体学生成的精确模型。但是有时我们必须对结构未知的蛋白质使用计算模型，而拥有更可靠的模型将有助于我们更有效地开发药物。

帕特里夏(Patricia)：它可以在许多方面提供帮助，例如研发药物或仅进一步了解蛋白质的工作原理。例如，某些药物通过阻止蛋白质与其他蛋白质结合而起作用。如果我们知道它们的结构，我们可以预测它们将如何相互结合，然后可以设计药物来阻止这些蛋白质之间的结合。对于我们确实知道其结构的蛋白质，这已被证明是一种成功的策略。但是，我们用于阐明蛋白质结构的技术并不适用于每种蛋白质。AlphaFold的预测对于确定其他技术尚未使用的蛋白质结构可能非常有用。

您将如何使用这些新信息来推进您的工作?

理查德：我研究了Myc蛋白，它与许多人类癌症有关，但是由于它没有固定的结构，因此被大多数研究人员认为是“不可吸收的”。DeepMind方法对Myc本身并没有太大帮助，因为它仅在与其他蛋白质结合时才采用结构。

但是研究与Myc结合的结合蛋白可能非常有用，其中一些蛋白具有非常高的挑战性。我们不希望Myc影响其结合伴侣的结构，因此AlphaFold对这些其他蛋白质的预测可能是准确和有用的。

这些结构以及我们的实验数据将使我们能够生成Myc与这些伴侣蛋白之间相互作用的模型。这些信息可用于开发阻断相互作用的分子，我们认为这是开发新的癌症治疗方法的途径。

帕特里夏：我的工作是研究p53蛋白。我们尚不了解p53的完整结构，很难用传统技术确定其形状。当前，我们依靠抗体来帮助我们检测结构，但它们只能检测两种状态：折叠和未折叠。但是我相信故事的意义远不止于此，而且折叠p53实际上有几种不同状态。我很想看看AlphaFold是否可以帮助我发现这些状态，因为在癌症中，p53有数百种不同的突变方式。我相信这项技术可以帮助我揭示为什么会这样，并阐明这些突变体之间的差异。

所以我们学了什么?

看来，尽管AlphaFold的突破可能需要一些时间才能直接使我们的研究人员在应对癌症的工作中受益，但这一消息还是有一些明显的优势。DeepMind是否已完全“解决”了蛋白质折叠问题?根据我们的专家的意见，目前尚无定论。但是，它有潜力更快，更准确，更便宜地确定蛋白质的结构，以便更多地了解蛋白质的功能以及如何靶向人类癌症，这无疑使我们感到鼓舞。