肺癌靶向篇--ALK靶点介绍、获批的药物及临床研究

时间:2020-02-21 09:12:11 来自:仰和健康

肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80%左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前,腺癌已经发现驱动基因突变,包括EGFR、ALK、ROS1突变。针对突变基因使用靶向药物,相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌,有效率在70%以上,控制肿瘤的时间是化疗的两倍,并且副作用小,生活质量高。

今天要跟各位介绍的就是ALK突变的靶向药物,首先一起来了解一下,什么是ALK突变。

靶点介绍

ALK(Anaplastic lymphoma kinase,间变淋巴瘤激酶)是一种受体酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族,与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。ALK基因位于人类染色体 2p23,编码 1620 个氨基酸的多肽,经过翻译后修饰,生成 200 ~ 220 kDa 的成熟ALK蛋白。ALK基因可激活多个细胞内信号通路,从而参与调节细胞生长、转化以及抗细胞凋亡的过程。

我们最常听说的ALK基因融合(重排),其实就是指ALK基因的一部分被打破,并连接到另一个基因上,得到如EML4-ALK、NPM-ALK、TPM3-ALK等融合基因,而无法发挥正常的功能,这样会增加若干种癌症的发病几率,最常见的就是肺癌,这种基因突变通常被称为ALK阳性。ALK异常扩增以及基因点突变也能引起癌症的发生。

ALK 在各个物种中均高度保守,在成人大脑中表达的 ALK被认为在神经系统的发育和功能中扮演重要角色;ALK 在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达,但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达。目前,除了在NSCLC中发现了ALK 基因重组、突变或扩增,在其他多种肿瘤中也均有发现,包括神经母细胞瘤、淋巴瘤......

ALK基因突变率

截至目前,已有21 个不同的基因被发现与 ALK 发生易位,不同的 ALK融合蛋白可能引起不同信号通路的激活,导致癌细胞的增殖速率、侵袭及致瘤能力均不同。ALK 融合蛋白和 ALK 酪氨酸激酶是所有存在ALK 重排的恶性肿瘤的治疗靶点。

在NSCLC领域:

ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%~7%,且不同于EGFR的是, ALK融合阳性在东西方人群中的发生率没有显著差异 。

中国人群腺癌ALK融合阳性率为5.1%,而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。

对于NSCLC来说,年轻、女性、亚裔不吸烟的患者较易出现ALK基因突变;而从组织学亚型中,粘液型腺癌中出现的比例较大。肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低,有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%,虽然绝对数量较小,但是还是有一定的比例,所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的,实际了解到的肺鳞癌病友中也存在ALK阳性并受益于ALK抑制剂的。

综合来看,ALK基因融合在非小细胞肺癌中发生率并不太高,但有相关研究证实,这一独特分子亚型的患者在晚期NSCLC中实现了最长期的生存,>4年,ALK阳性患者可被称为肺癌患者中的钻石患者。

ALK突变的非小细胞肺癌被认为是一种独立的分子亚型,与其他驱动基因互相排斥,也就是说,如果有ALK突变,那么其他驱动基因的突变可能性比较小,当然也有例外。

大约10-13%的ALK融合阳性患者同时携带EGFR、KRAS、BRAF或MET突变基因,近年来也发现了EGFR和ALK双突变共存型的患者。

对于ALK基因突变目前主要的检测方法包括:

ALK基因FISH法、ALK融合变异RT-PCR法、ALK融合蛋白IHC法、显色原位杂交(CISH)、NGS二代测序等。

检测出ALK+(即:ALK阳性)的肺癌患者通常可以从ALK抑制剂治疗中获益。

靶向药物汇总

简单地讲,ALK激酶抑制剂分为一、二、三代,主要有以下几种

一代:克唑替尼

二代:

①色瑞替尼(又称:塞瑞替尼)

②阿来替尼(又称艾乐替尼、阿雷替尼)

③布加替尼(AP26113)

三代:劳拉替尼(PF-3922)

研究中:ensartinib和repotrectinib

国内已获批

国内已经获批的是:克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼。

克唑替尼是第一个在国内获批用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗的ALK激酶抑制剂。

2018年NMPA(原CFDA)批准二代的ALK激酶抑制剂色瑞替尼用于一代ALK抑制剂克唑替尼耐药后的二线治疗。

2018年NMPA(原CFDA)批准阿来替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC,包括一线及克唑替尼进展后的二线用药。

国内暂未获批

布加替尼(AP26113)是Ariad公司药物,一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变,最常见的不良反应为腹泻。

2016年ASCO会议上公布了ALTA研究结果(Brigatinib的II期研究),达到了设计目标。据悉将于今年上半年被FDA批准上市。

劳拉替尼(PF-3922)是辉瑞公司研发的第三代ALK抑制剂,可抑制克唑替尼耐药的9种突变,具有较强的血脑屏障透过能力,入脑效果较强,特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

2016年ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据,确定的给药方案为每日1次100mg,患者的总应答率为46%,3例实现完全应答,16例实现部分应答,中位PFS为11.4个月,另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。病友反映AP耐药后3922不一定有效,主要优势在于脑部控制不错,但肺部控制不佳,尤其是胸水腹水的患者,主要可能是因为3922本身的两大棘手副作用,一是外周水肿,二是会增加积液,更多的积液导致治疗无效。可采用3922联合贝伐或V靶点药物来对抗,部分有效。

靶向药物耐药处理

导致ALK-TKI产生耐药的原因总体来说有以下几种:

ALK激酶域继发性耐药突变、ALK融合基因拷贝数扩增、旁路和下游通路的激活、上皮间充质转化等。其中旁路和下游通路的激活,ALK通路和EGFR通路的活化突变有所相似。

就目前而言,对于ALK阳性的肺癌患者,按照指南推荐再考虑国内药物可及性,通常首选治疗方案为一代的ALK激酶抑制剂——克唑替尼。

如果一线使用克唑替尼后出现耐药,根据耐药机制的不同,有两个方案可供选择:

①有很大一部分患者是由于药代动力学问题引起的,进展的主要原因是药物暴露浓度不够,对于这一部分患者在缓慢进展的情况下,可以考虑持续或增量使用克唑替尼,仍可能达到较好的疾病控制状态。

②对于激酶域突变引起的耐药,可以考虑换用二代/三代ALK抑制剂:阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼(目前有部分观点认为,一些克唑替尼耐药并无ALK激酶域点突变的患者能从二代ALK抑制剂治疗中获益);对于旁路活化引起的耐药可联合相关的旁路抑制剂治疗;对于一些不明机制的耐药,也可考虑联合化疗。

二代的布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。在国外已获批克唑替尼耐药的二线治疗,因此可以作为一线克唑替尼耐药后的参考。

此外,由于阿来替尼在国内已经获批一线,同时得到多个指南推荐,所以一线治疗的话,也可以考虑直接使用阿来替尼。2018 ASCO公布的ALEX研究数据表明,一线阿来替尼治疗的mPFS(中位无进展生存期)为34.8个月,而克唑替尼治疗的mPFS为10.9个月,即相比一代ALK抑制剂,阿来替尼组的mPFS延长超过3倍。

根据该项研究主要研究者Alice Shaw教授的观点:如果出现阿来替尼一线耐药后,推荐序贯三代的劳拉替尼。

约50%阿来替尼耐药的患者是因为已知的ALK酪氨酸激酶域的突变导致的,这些突变可能影响阿来替尼的结合。因为激酶域突变导致耐药的患者,仍很大程度上会对其他的ALK抑制剂敏感,如新一代ALK 抑制剂劳拉替尼,几乎对所有阿来替尼治疗后出现耐药突变的患者敏感。

此外,相比阿来替尼,劳拉替尼穿透血脑屏障的能力更强。因此,对于阿来替尼耐药的患者,劳拉替尼将会是很好的选择。

另外,相关研究表明第三代的劳拉替尼可抑制克唑替尼耐药后的9种突变,对二代靶向药耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力,因此,可以作为其他ALK靶向耐药后的保底药物。

靶向药物用法

(本节内容源自网络,仅供参考)

一代ALK激酶抑制剂

克唑替尼

生产厂家:辉瑞

价格:5.3万元/盒

规格:250mg/粒,60粒/盒

用法用量:250mg 口服,每日2次(即:每天服2粒,1盒30天剂量)

二代ALK激酶抑制剂

色瑞替尼

生产厂家:诺华

价格:约8000美元/盒(折合人民币约5万元/盒)

规格:150mg/粒,50粒/盒

用法用量:450mg口服,每日1次,随餐服用(即:每天服3粒)

阿来替尼

生产厂家:罗氏

价格:约5万元/月

规格:150mg/粒

用法用量:一线300*2mg,bid(日本),随餐口服

二线600*2mg,bid(美国),随餐口服

布加替尼

生产厂家:阿瑞雅德(Ariad)

用法用量:90mg,qd起,有进展逐渐加量;T1151T、I1171N突变120mg起,G1202R突变180mg起;脑转移患者需要达到180mg,病友实践中有加量到240mg耐受的。

空腹给药(饭前1小时或饭后2小时);随餐服用疗效没有显著性差异。病友实践反馈AP耐药后有采用AP+184的方案,部分有效,但副作用巨大。胃溶胶囊。

三代ALK激酶抑制剂

劳拉替尼

生产厂家:辉瑞

用法用量:临床剂量100mg,qd,病友实践20-100mg,qd,加减量以5mg为宜,最低20mg起;G1202R突变75mg起,超过50mg副作用较大;空腹给药(饭前1小时或饭后2小时)。肠溶胶囊。

目前正在进行的临床研究

(可入组)

实验标题

X-396 用于克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC患者的II期研究

适应症

ALK阳性NSCLC患者,既往接受克唑替尼持续治疗后疾病进展

实验目的

评价X-396胶囊在克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者中的有效性和安全性。

试验信息

试验分类: 安全性和有效性

试验分期: II期

设计类型: 单臂试验

随机化: 非随机化

盲法: 开放

试验范围: 国内试验

目标入组人数:国内试验144人

主要入选标准

1组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者(NSCLC)

2三级甲等医院书面报告证实为ALK阳性

3既往接受克唑替尼持续治疗后疾病进展(按照RECIST 1.1标准)

4性别:男女均可;年龄:≥18岁

5美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分为0分-2分

6具有一定的器官系统功能(检测前14天内未进行输血或使用成分血),定义如下:中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L ;血小板≥100×109/L ;血红蛋白≥9 g/dL ;总胆红素≤1.5倍正常上限;若无肝转移,丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×ULN,肝转移时,二者≤5×ULN ;肌酐≤1.5×ULN。若肌酐>1.5×ULN,以Cockcroft-Gault公式法计算得肌酐清除率≥50 mL/min,或测得24小时尿肌酐清除率≥50 mL/min,则患者仍然可以入选

7不需要使用类固醇或抗惊厥药物治疗的无症状CNS转移

8患者必须有RECIST1.1标准可测量病灶

9除脱发外的药物相关毒性反应均应缓解至2级或以下

Ensartinib(X-396)

X-396是由美国Xcovery研发的第二代ALK抑制剂,浙江贝达药业获得Ensartinib项目在中国市场的所有权益。

2016年ASCO会议报道了Ensartinib II期临床部分数据,研究结果表明,未用克唑替尼的患者总有效率为88%,PFS最长已经超过32个月,进展的一名患者为Met扩增。克唑替尼耐药的患者总有效率为77%(10/13),PFS最长的为29个月。克唑替尼和色瑞替尼耐药的患者总有效率为29%。

药物服用方式:225mg,qd(II期临床剂量),空腹给药(饭前1小时或饭后2小时)。胃溶胶囊。

目前正在进行的临床研究

(可入组)

实验标题

WX-0593片治疗ALK/ROS1阳性非小细胞肺癌患者的II期临床试

适应症

克唑替尼耐药的ALK阳性、或克唑替尼耐药/未使用过克唑替尼的ROS1阳性非小细胞肺癌患者

实验目的

主要目的:评价WX-0593片口服给药在ALK或ROS1阳性非小细胞肺癌患者中的有效性。次要目的:评价WX-0593片口服给药在ALK或ROS1阳性非小细胞肺癌患者中的安全性。观察WX-0593片口服给药在ALK或ROS1阳性非小细胞肺癌患者中的药代动力学特征。

试验信息

试验分类: 安全性和有效性

试验分期: II期

设计类型: 单臂试验

随机化: 非随机化

盲法: 开放

试验范围: 国内试验

目标入组人数:国内试验176人

主要入选标准

1年龄为18周岁及以上。

2性别:男女不限。

3ECOG 体能评分为0~2分。

4患者应至少有一个可测量病灶存在(RECIST 1.1);对于既往接受过放疗的病灶,只有当该病灶放疗后有明确的进展指征时,才可以被计为靶病灶。

5三级甲等医院或中心实验室经过组织病理学或细胞学检查证实的ALK阳性或ROS1阳性的以下晚期NSCLC患者:既往经克唑替尼持续治疗后疾病进展(按照RECIST 1.1标准)的ALK阳性NSCLC患者;经标准治疗失败后(包括既往经克唑替尼持续治疗后疾病进展或不耐受、或化疗失败)的ROS1阳性NSCLC患者;不能接受化疗的ROS1阳性NSCLC患者;因经济原因无法接受克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者。

6患者应尽可能提供克唑替尼治疗前、克唑替尼治疗失败后、研究药物治疗失败后的活检组织标本或存档的肿瘤组织样本。

7无脑转移、或存在无症状性脑转移,或有症状脑转移经过治疗稳定超过4周,并且已经停止全身性激素治疗(剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激素)大于 2 周。

8器官的功能水平必须符合下列要求(获得实验室检查前14天内不允许使用任何血液成分、细胞生长因子、升白药、升血小板药、纠正贫血药):ANC≥1.5×109/L;PLT≥90×109/L;Hb≥90 g/L;TBIL≤1.5×ULN(吉伯特氏症候群TBIL≤3.0×ULN且DBIL≤1.5×ULN);ALT和AST≤2.5×ULN;对于有肝转移者,ALT和AST≤5×ULN;Cr≤1.5×ULN;LVEF≥50%。

9任何手术、所有既往放疗(除外姑息性)/操作必须在开始研究药物治疗前至少4周已完成。姑息性放疗必须在开始治疗前48小时已完成。

目前正在进行的临床研究

(可入组)

实验标题

LORLATINIB治疗用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者一线治疗

适应症

未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC 患者

实验目的

1. 在未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC 患者中证明Lorlatinib单药治疗(A组)在延长无进展生存期(PFS)方面优于克唑替尼单药治疗(B组)

2. 在未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC 患者中比较A组和B组的总生存期

3. 评价每个治疗组的抗肿瘤活性

4. 评价每个治疗组的安全性和耐受性

5. 评价每个治疗组的患者报告结果

试验信息

试验分类:安全性和有效性

试验分期:III期

设计类型:平行分组

随机化:随机化

盲法:开放

试验范围:国际多中心试验

目标入组人数:总体280人, 中国20人

主要入选标准

1研究人群:组织学或细胞学确诊局部晚期或转移性ALK 阳性 NSCLC 患者,通过 FDA 批准(在美国使用)和 CE(欧洲合格认证)认证(在美国以外使用)的 Ventana ALK (D5F3) CDx 测定确定 ALK 状态

2肿瘤要求:根据RECIST 1.1 版,至少 1 个颅外可测量靶病变,且没有经过放疗。如果满足以下条件,允许 CNS 转移:1.无症状:目前不需要皮质类固醇治疗或剂量稳定或剂量减少 ≤ 10 mg QD 泼尼松或等效药物;或2.过去诊断,已经完成治疗,随机分组前放射治疗或手术的急性影响完全恢复,针对这些转移的皮质类固醇治疗至少已经停止 4 周,且神经系统稳定;或3.MRI(磁共振成像)上显示软脑膜疾病(LMD)或癌性脑膜炎(CM),或有基线 CSF 阳性细胞学。

3组织要求:所有患者必须在随机分组前提供并采集存档福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)组织样本。如果没有存档组织,必须进行强制性重新获取活检。

4没有既往系统性NSCLC治疗,包括分子靶向药物、血管新生抑制剂、免疫治疗或化疗。如果随机分组前12个月以上完成,允许辅助/新辅助 NSCLC 治疗

5年龄≥18 岁

参加临床试验需提供资料:病理检查报告,CT/MRI报告单,出院记录(或门诊记录),查血单子等

转自邱立新医生微信公众号

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