STK-11、KEAP1基因突变，不能进行免疫治疗吗？

STK11/LKB1：其编码一个丝氨酸苏氨酸激酶 ，通过AMPK信号通路及12个AMPK相关激酶调节细胞代谢，能量内稳定，细胞生长等;STK11/LKB1在肺腺癌中的突变率为16.7%，与KRAS共突变率为25.4%;STK11基因或它的蛋白产物LKB1的失活与“冷”的肿瘤免疫环境有关，不论在人类肿瘤还是基因工程小鼠模型中都伴随着浸润性细胞毒性 CD8+ T淋巴细胞的降低。KEAP1突变在肺腺癌(约17%，与STK11/LKB1突变同时发生，约11%)和鳞状细胞癌(约10-12%)中都很常见。

STK11及KEAP1是NSCLC中经常发生突变的抑癌基因，并且这两种突变在高肿瘤突变负荷(TMB)的PD-L1阴性肿瘤中更常见。其影响肿瘤相关免疫应答的机制可能通过多种途径引起CD8+ T细胞密度下降或功能异常。尽管在MYSTIC研究和MD Anderson癌症中心的回顾性分析等研究发现，STK11及KEAP1突变的患者预后不佳，但是这些循证医学的证据均有一定的局限性。

2020年AACR会议上，公布了研究者进行了KEYNOTE-042(NCT02220894)的探索性分析，以评估STK11和KEAP1突变发生率与疗效的相关性。

研究者通过全外显子组测序(WES)评估肿瘤和配对DNA中STK11和KEAP1的突变状态以及TMB状态。用IHC 22C3评估PD-L1表达状态。研究者进行了这项描述性分析，以评估STK11和KEAP1突变状态与TMB和PD-L1表达分布的相关性，以及STK11和KEAP1突变状态与疗效的相关性。

结果显示，34%(429例/1274例)患者的肿瘤和配对DNA具有可评估的WES数据。分别在33例(8%)和64例(15%)患者中发现STK11突变和KEAP1突变，12例(3%)患者同时存在这两种突变。

与无STK11突变患者相比，STK11突变患者的PD-L1 TPS水平更低，中位IQR分别为15%和40%，有和无KEAP1突变患者的PD-L1 TPS水平相近，中位IQR分别为40%和40%。

与无STK11突变患者相比，STK11突变患者的TMB水平更高，中位IQR分别为191和146，与无KEAP1突变患者相比，KEAP1突变患者的TMB水平也更高，中位IQR分别为183和142。

在有和无STK11或KEAP1突变的患者中，帕博利珠单抗患者的ORR、PFS和OS结果相当。与无STK11突变的患者相比，STK11突变的患者的化疗疗效更低。

不论STK11或KEAP1突变状态如何，帕博利珠单抗对比化疗有更好的预后。

再看一项真实世界的研究

该真实世界的研究回顾性分析了来自美国Flatiron Health数据库接受Foundation Medicine的基因检测，诊断为Ⅲb，Ⅲc，Ⅳa或Ⅳb期非鳞非小细胞的肺癌患者。从一线治疗开始计算真实世界的无进展生存期(rwPFS)和总生存期(OS)。

研究共分析了2276例患者，包括一线使用PD-1/PD-L1的患者574例。STK11和KEAP1突变率均约20%(分别为454/2276和451/2276)，其中231例同时携带两种突变，30%(674/2276)携带STK11和/或KEAP1突变(STK11-KEAP1)。研究显示，男性(53.4%vs 42.3%，p<0.001)、偏年轻(64.9 vs 66.9岁，p<0.001)、有吸烟史(96%vs 73.3%，p<0.001)、更高的TMB(13.1 vs 7.94，p<0.001)患者STK11-KEAP1突变率更高。STK11-KEAP1突变患者的PD-L1表达阴性比例更高(75.8% vs 60.8%，p<0.001)。

多变量Cox模型分析(包括晚期确诊年龄、性别、TMB和治疗类别)显示STK11-KEAP1突变与接受各种类型治疗后患者更短的rwPFS(real-world PFS)均相关(图1A);重点评估STK11-KEAP1突变患者接受抗PD-1/PD-L1或含铂化疗的结果与之前一致，该突变是不良预后因素(图1B)。

研究进一步分析STK11和KEAP1突变对预后的独立贡献(含两基因间相互作用)，结果提示无论接受何种治疗方式，这两个基因均与较短的rwPFS相关。仅KEAP1突变比仅STK11突变更差，双突变患者预后最差(图1C-F)。相互作用项(STK11-KEAP1*治疗)与rwPFS无关，STK11和KEAP1突变具有叠加效应(图1C-F)。

STK11或KEAP1的突变与多种治疗类别的不良预后相关，但与免疫检查点抑制剂(ICB)治疗的不良预后并不特别相关。在rwPFS(HR 1.05; 95%CI 0.76-1.44; p=0.785))或OS(HR 1.13; 95%CI 0.76-1.67 p=0.54)上，STK11突变和抗PD-1/PD-L1治疗之间无明显相互作用。同样，KEAP1突变的患者在rwPFS(HR 0.93; 95%CI 0.67-1.28; p=0.653)或OS(HR 0.98; 95%CI 0.66-1.45; p=0.913)上，也没有可观察到的相互作用。

目前免疫治疗，并没有特别精准的疗效的预测标志物，而这项真实世界研究的结论表明：STK11-KEAP1突变是抗PD-1/PD-L1治疗的预后指标，并非疗效预测指标。因此不应该把STK11-KEAP1突变作为患者选择PD-1/PD-L1治疗的禁忌症。

转自邱立新医生微信公众号