免疫治疗PD-1+CTLA-4联合抗肿瘤!

时间:2020-04-28 13:43:25 来自:仰和健康

O药(纳武利尤单抗)和伊匹单抗(Yervoy)是BMS公司的PD1单抗和CTLA4抑制剂,目前已经有多个适应症获批(黑色素瘤、肾癌、肝癌及结直肠癌)。

01黑色素瘤

2015年10月,Yervoy+Opdivo联合方案获美国FDA批准治疗黑色素瘤,成为全球首个上市的双I-O联合方案,也是目前唯一上市的双I-O联合方案。早在2015年4月份就初步公布CheckMate-069的2期研究,数据显示,针对BRAF野生型黑色素瘤,Opdivo+Yervoy方案取得了更高的客观缓解率(ORR=61%,n=44/72),与Yervoy单药(ORR=11%,n=4/37)相比具有统计学显著差异(p<0.001),达到了研究的主要终点;针对BRAF突变型黑色素瘤,Opdivo+Yervoy方案也取得了相似的结果,中位无进展生存期(PFS:8.5个月 vs 2.7个月),疾病恶化或死亡风险降低60%。此外,客观缓解率(ORR)独立于PD-L1状态:PD-L1阳性肿瘤中ORR为58%,PD-L1阴性肿瘤中ORR为55%。

而扩展批准主要依据于临床3期试验,CheckMate-067是随机、双盲临床3期评估Opdivo + Yervoy或Opdivo 单药治疗与 Yervoy 单药治疗对比治疗先前未经治疗的黑色瘤患者。共招募了945 患者,随机分配接受 Opdivo+Yervoy 治疗 (Opdivo 1mg/kg+Yervoy 3 mg/kg每3周4剂,随后每隔2周Opdivo 3 mg/kg;n=314),Opdivo单独治疗 (每隔2 周Opdivo 3 mg/kg; n = 316) 或 Yervoy 单药治疗 (Yervoy 3 mg/kg 每3周4剂量,其后每 2 周; n = 315)。

从试验结果表明PFS 统计学显着改善,与Yervoy单独治疗相比 Opdivo + Yervoy (p < 0.0001) 和单剂Opdivo (p < 0.0001) 。Opdivo + Yervoy 的PFS的中位数是11.5个月 (95 % CI:8.9-16.7)、Opdivo 单药治疗6.9 个月 (95 % CI:4.3-9.5) 为,Yervoy单独治疗 2.9 个月 (95 % CI: 2.8-3.4)。

Opdivo + Yervoy与Yervoy 相比风险减少了 58%(HR: 0.42; 95 %ci: 0.34-0.51; p < 0.0001),而 Opdivo 单药治疗与 Yervoy 单独治疗相比,风险减少43% (HR: 0.57; 95 % CI: 0.47 0.69; p < 0.0001)。

02肾癌

CheckMate-214 III期临床试验结果。在该研究中,初治的中高危晚期RCC患者接受了4个周期的Opdivo + 低剂量Yervoy联合疗法,然后是Opdivo维持治疗。在联合疗法组中,79%的患者接受了全部4剂Opdivo + Yervoy,并继续进行Opdivo单药治疗。Opdivo维持期的剂量选择很灵活,可以选择每4周输注480 mg或每2周输注240 mg。

研究结果显示,Opdivo + Yervoy联合疗法显示出相比当前标准疗法舒尼替尼(sunitinib)显著改善的总生存期(OS)获益,将患者的死亡风险降低了37%(HR 0.63; 99.8%CI: 0.44-0.89; p<0.0001)。而且无论PD-L1表达水平如何,均观察到OS获益。

与标准疗法相比,Opdivo + Yervoy也提供了持久的缓解,以及更高的客观缓解率(ORR):Opdivo + Yervoy组的ORR为41.6%(95%CI: 36.9-46.5; p<0.0001; n=177/425),对照组为26.5%(95%CI: 22.4-31.0; n=112/422)。

03MSI-H/dMMR结直肠癌

基于一项正在开展的II期临床研究CheckMate-142的数据。该研究中包括一个Opdivo+Yervoy组合队列,该队列入组了119例dMMR或MSI-H mCRC患者,其中82例(占比69%)既往已接受基于氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康的化疗方案治疗期间或治疗后病情进展。该队列中,患者接受Opdivo(3mg/kg)和Yervoy(1mg/kg)治疗,每3周一次,治疗4次,之后接受每2周一次Opdivo(3mg/kg)单药治疗。研究中,患者持续接受治疗,直至不可接受的毒性或放射学进展。在前24周,每6周对肿瘤进行一次评估,之后每12周对肿瘤进行一次评估。该队列的疗效预后评价指标包括ORR和DOR,由独立放射学审查委员会(IRRC)根据实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST v1.1)评估。

数据显示,在既往接受氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗的82例患者中,Opdivo+Yervoy治疗的ORR为46%(95%CI:35-58,n=38/82),其中完全缓解率为3.7%(n=3/82),部分缓解率为43%(n=35/82)。实现缓解的这38例患者中,中位DOR尚未达到(范围:1.9个月--23.2+个月),89%的患者DOR≥6个月,21%的患者DOR≥12个月,目前该队列仍在继续进行评估。

此外,在入组的全部119例患者中,Opdivo+Yervoy治疗的ORR为49%(95%CI:39-58,n=58/119),其中完全缓解率为4.2%(n=5/119),部分缓解率为45%(n=53/119)。实现缓解的这58例患者中,中位DOR尚未达到(范围:1.9个月—23.2+个月),83%的患者DOR≥6个月,19%的患者DOR≥12个月。在数据库锁定时,这58例患者中有51例患者仍继续保持缓解。

04肝癌

CheckMate-040是一项正在进行的开放标签、多队列研究,正在评估Opdivo或基于Opdivo的组合疗法在伴或不伴病毒性肝炎的晚期HCC患者中的疗效和安全性,这些患者对sorafenib(索拉非尼)初治、不耐受或接受该药治疗期间病情进展。

该研究中,OY队列是一个探索性队列,评估3种不同给药方案组合的安全性和有效性:(1)A组:接受Opdivo 1mg/kg和Yervoy 3mg/kg组合方案(O1Y3)每3周一次(Q3W)治疗4个周期,之后接受每2周一次(Q2W)Opdivo 240mg;(2)B组:接受Opdivo 3mg/kg和Yervoy 1mg/kg组合方案(O3Y1)Q3W治疗4个周期,之后接受Opdivo 240mg(Q2W);(3)C组:接受Opdivo 3mg/kg Q2W以及Yervoy 1mg/kg每6周一次(Q6W)。

最少随访28个月,由盲法独立中心审查(BICR)评估的客观缓解率(ORR)为31%、数据截止时的中位缓解持续时间(DoR)为17.5个月(95%CI:11.1-N/A)。3个治疗组均观察到有意义的缓解,其中A组患者经历了该队列中最长的中位OS,为22.8个月(95%CI:9.4-N/A)、30个月OS率为44%(95%CI:29.5-57)。

转自邱立新医生微信公众号

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