抗生素、质子泵抑制剂---免疫治疗的致命毒药！

时间：2020-04-28 13:31:22 来自：仰和健康

2015年08月，美国前总统卡特被诊断为恶性黑色素瘤。当时已经发生了肝脏、脑部转移，是一位晚期肿瘤患者。患者使用了免疫治疗K药，2016年肿瘤完全消失。从此，免疫治疗成了“神药”进入普通大众的视野。

2018年是免疫治疗年，美国和日本的科学家因为免疫治疗获得了诺贝尔医学奖，这是对免疫治疗抗肿瘤最大的肯定。免疫治疗作为一种创新的治疗方式，已成为肿瘤治疗研究领域的热点。

免疫细胞(T细胞)就像警察，在身体内寻找不法分子加以消灭。T细胞表面有一种名为PD-1的蛋白。如果是正常的细胞，表面会有PD-L1蛋白;T细胞表面的PD1蛋白和正常细胞表面的PDL1蛋白结合后能够相处很融洽。但作为肿瘤细胞，细胞表面没有PD-L1蛋白，那就惨了，T细胞就要揍得它体无完肤。这是T细胞辨识肿瘤细胞的机制之一。但是癌细胞很聪明，很多癌细胞表面也能表达PD-L1，试图逃过免疫细胞T细胞对其的杀伤作用。而我们用的免疫治疗正是利用这个特点，注入抗PD1/抗PD-L1抗体，结合肿瘤细胞表面的PD-L1.使其能够被人体的免疫系统T细胞识别，而达到杀伤肿瘤的作用。所以，可以解释为什么免疫治疗是抗肿瘤治疗的神药，因为它从根本上调动体内的免疫系统杀伤肿瘤细胞。

目前，免疫治疗一直是临床医生摸索的治疗方式，希望免疫治疗能找到更合适的患者，高效低毒一直是我们追求的。今天的这个临床研究，告诉免疫治疗的患者一个重要信息，免疫治疗的前一个月不建议使用抗生素。这是两个小样本的临床研究，改变不了目前的临床指南。但是希望今天读了邱医生公众号内容的患者，在免疫治疗和抗生素使用期间，有了更多自己的思考。

2017年

早在2017年泌尿生殖肿瘤大会上，法国Gustave Roussy癌症中心学者Derosa发现，免疫治疗前1个月内使用抗生素影响疗效。

入组患者共80例 mRCC患者，其中16例患者在使用免疫治疗前1个月内使用抗生素，64例患者没有使用抗生素。其中，抗PD-1/PD-L1单药治疗67例，抗PD-1和CTLA-4联合治疗10例，抗PD-L1联合贝伐珠单抗3例。

结果 PD-1±CTLA-4治疗转移性肾细胞癌(mRCC)前1个月使用抗生素，无进展生存期(PFS)从8.1个月缩短至2.3个月。

2019年发表在JAMA Oncology 的这篇文章将会对目前的免疫治疗有指导作用。

标题为：免疫治疗之前使用抗生素的肿瘤患者的生存率

这是一个2015.1--2018.1持续3年的大规模的临床试验。共有196名使用PD-1抑制剂的患者接受观察。研究人员特点：其中137名男性和59名女性，119名非小细胞肺癌、38名恶性黑色素瘤和39名其他的实体瘤患者。

上图中，左边使用广谱抗生素(pATB) 和右边不使用广谱抗生素(No pATB)对免疫治疗的影响。左右图相比较，不使用广谱抗生素的患者，具有完全缓解(CR)的概率、更长的部分缓解(PR)及稳定(SD)、更少的PD(疾病进展)。

结论，在接受免疫治疗(PD-1/PD-L1抗体)前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者，在非小细胞肺癌中总生存期分别为2.5个月vs 26个月，黑色素瘤中是3.9 vs 14个月，其他实体瘤是1.1 vs 11个月。

总结一下，免疫治疗前1个月使用抗生素的患者，总生存期平均为2个月，而未经抗生素治疗的患者，则为26个月!总生存期差别有10倍以上!在免疫治疗期间使用抗生素对生存期似乎没什么影响!

今年发表的一篇关于抗生素、质子泵抑制剂与免疫治疗的疗效的文章如下：

标题为：化疗和阿特珠单抗对接受抗生素和质子泵抑制剂的非小细胞肺癌患者的疗效：OAK和POPLAR试验的联合事后分析

翻译如下：

背景：临床前研究表明质子泵抑制剂(PPI)可以调节微生物群，单臂研究表明抗生素(ATB)可能降低免疫检查点抑制剂(ICI)的疗效，但缺乏随机对照试验数据。这项联合分析评估了ATB和PPI对ICI和化疗患者预后的影响。

患者和方法：本回顾性分析使用了来自II期POPLAR(NCT 01903993)和III期OAK(NCT 02008227)试验的汇总数据，其中包括1512名先前治疗过的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，随机分配接受阿特珠单抗(n/757)或多西他赛(n/755)。本分析的主要目的是评估ATB和PPI的使用对总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)的影响。

结果：阿特珠单抗组169例(22.3%)和多西紫杉醇组202例(26.8%)分别给予ATB和PPI，分别为234例(30.9%)和260例(34.4%)。所有患者的多变量分析显示，ATB与较短的OS相关[危险比(HR)1.20，95%可信区间(CI)1.04e1.39]，与PPI相关(HR 1.26，95%可信区间1.10e1.44)。在阿特珠单抗组中，接受ATB(8.5对14.1个月，HR 1.32，95%CI 1.06e1.63，P/4 0.01)或PPI(9.6对14.5个月，HR 1.45，95%CI 1.20e1.75，P/4 0.0001)的患者的OS显著缩短。使用PPI与阿特珠单抗PFS较短相关(1.9个月与2.8个月，HR为1.30，95%CI为1.10?1.53分，P 0.001)。在多西紫杉醇人群中，ATB和PPI的使用与多西他赛之间没有关联。

结论：在两个随机试验的非计划分析中，数据表明转移性NSCLC患者使用ATB或PPI与预后不良相关，并可能影响ICI的疗效。

科普一下：质子泵抑制剂(包括泮托拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑等)。ICI(俗称免疫治疗 PD-L1/PD-1)。