【学术】西妥昔单抗部分不良反应的预防及处理

近年来在抗癌药物研究领域中，靶向作用于肿瘤细胞生长信号传导通路的单抗类药物是目前研究较多，发展较迅速的一类药物。

西妥昔单抗是一种人鼠嵌合的单克隆抗体，商品名为爱必妥，由美国ImCloneSystems公司与施贵宝公司联合开发，2003年l2月首次在瑞士上市，2004年2月12日由美国FDA批准上市。

其作用机制是选择性地与表皮生长因子受体(EGFR)结合并且竞争性地抑制其与内源性配体结合，抑制表皮生长因子的活化及相关下游细胞内信号的传递。

西妥昔单抗除了可以阻止EGFR与配体结合外，还会刺激EGFR退化，而使受体下调，协同达到抗肿瘤的目的。目前西妥昔单抗主要用于结直肠癌、头颈部鳞状上皮细胞癌，也用于其他癌症如胃癌、鼻咽癌、肺癌等。

虽然西妥昔单抗疗效明显，且较其他化疗药物的耐受性更好，但是不良反应仍较多且有的还很严重，而对于其不良反应的研究相对较少，在临床应用中，很多患者使用本药期间会出现各种不良反应，给患者身体和心理都造成巨大的痛苦，还有一些患者在使用本药期间由于不能耐受其不良反应而中途停药，对患者疾病的治疗造成很大阻碍，为了使患者能够顺利完成靶向治疗并且提高患者在化疗期间的生活质量，本文将介绍部分不良反应的发生、预防和治疗。

不良反应种类

皮肤系统的不良反应：包括皮疹、口腔黏膜反应、甲沟炎、结膜炎、手足综合征等，其中皮疹的发生率最高。

血液系统的不良反应：主要表现是骨髓抑制，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白降低、贫血等。

消化系统不良反应：包括恶心、呕吐、腹泻，虽然血液和消化系统这两方面的不良反应发生的也较多，但是基础放化疗方案本身也会导致这些不良反应的发生，如联合伊立替康的治疗，腹泻较常见。

神经及脏器的不良反应：包括肝毒性、肺毒性、心脏毒性、神经毒性;

其他不良反应：超敏反应、乏力、胸闷口干、低镁血症等。

具体病症

皮疹

用药后的第1周，皮肤就可能会有不舒服的感觉，会出现红斑、水肿，第2周出现斑丘疹，第4周结痂，经对症治疗斑丘疹会慢慢消失。皮疹的产生大大影响着患者的生活质量而且给患者心理上带来痛苦。

预防

应避免紫外线的照射，不要暴露在阳光下，因为会加重皮疹，每日用防晒系数大于等于15的防晒霜防护，不要涂抹易使皮肤干燥的护肤品，不要用力揉搓皮肤，在洗衣物时应该带上橡皮手套，洗澡可以淋浴，不要泡澡，而且洗浴的时间最好不要超过5min。

治疗

一旦出现皮疹，就要积极地治疗。轻度的皮疹(Ⅰ级)可以不用做任何处置，也可以局部外用2%克林霉素和1%氢化可的松软膏;对中度皮疹(Ⅱ级)需全身的治疗，口服四环系抗菌药物如：多西环素、米诺环素并加用外用制剂，薄荷脑软膏以及口服抗组胺类药物能够起到止痒的作用;重度皮疹(Ⅲ或Ⅳ级)一般较少见，一旦发现应该立即停药。

对出现皮疹的患者应避免太阳直晒，且服用多西环素和外用克林霉素乳胶能明显减轻皮疹的严重程度。也可以加用配体独立激活剂如维生素K类似物，如维生素K1或维生素K3外敷。维甲酸类药物也有一定的疗效，但通常不宜用于由皮肤干燥继发的皮疹，因为有可能会使皮疹加重，维甲酸类药物还可能会增加皮肤对阳光的敏感度并导致急性红肿和皮肤脱屑。

甲沟炎

甲沟炎是在手指和脚趾甲周围出现的软组织感染。主要表现为指甲红肿和发炎，可能导致传染性肉芽肿或脓肿。

预防

要避免摩擦指甲，减轻对指甲的压力，不要穿过紧的鞋子。可以用稀盐酸或是3%硼酸洗液清洗加以预防。

治疗

一般是皮质激素类药联合抗菌药物如：倍他米松和氯碘羟喹、庆大霉素联合应用;或是倍他米松戊酸酯和夫西地酸钠软膏合用;曲安奈德和金霉素软膏合用，在氯胺、醋酸铝或镁盐溶液中浸泡指甲可能会有益于治疗甲沟炎;用阿达帕林凝胶局部给药对于控制西妥昔单抗引起的甲周炎也有较好的疗效。

眼睑炎

是一种较常见的发生在眼部皮肤的不良反应，这是因为EGFR也分布于角膜、结膜、眼睑皮肤、睫毛毛囊和皮脂腺的基底层细胞。其症状为眼部瘙痒、流泪、畏光、睫毛结痂等。但一般不会影响视力、眼内压和眼底。

治疗

一般的治疗方法为热敷，擦洗眼睑以及眼部的抗炎治疗。用土霉素软膏治疗眼睑炎，每日三次，共使用20d，治疗效果较好，同时可以在下一周期的西妥昔单抗治疗之前作为预防性的用药。也可用庆大霉素治疗，1周后能改善，但不会治愈，只有停用西妥昔单抗之后才能彻底好转。

银屑病

临床发现有患者经西妥昔单抗单一药物疗法治疗一周期后，脸部突然出现滤泡性红斑丘疹、脓疱，随后在手臂和腿上出现鳞屑性红斑丘疹，之后手和足底表面红斑出现鳞屑角化型病变，中断西妥昔单抗治疗，2个月后，皮疹及银屑病也随之消失。此项不良反应较罕见，但是一旦出现银屑病类似症状应考虑是西妥昔单抗导致的不良反应，并应该积极对症常规治疗。

治疗

可在病程进行期采用诸如氧化锌软膏、10%硼酸软膏此类性质温和的药物;病程稳定及消退期可使用如浓度为0.1%~0.5%的蒽林软膏及水杨酸软膏等作用较强的免疫抑制剂与角质促成剂。

超敏反应

超敏反应是西妥昔单抗导致的一种很严重的不良反应。引起超敏反应的原因可能是西妥昔单抗结构中的鼠源性部分，90%以上的超敏反应发生在首次输注药物时，仅有少数患者出现在输注过程中。临床表现：常见的症状包括发冷、寒颤、呼吸困难、胸闷、心动过速、低血压，面部潮红、皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹、肿胀及疼痛，恶心和视觉障碍等。对超敏反应应予以重视，一旦发生，迅速发展至死亡。

预防

一般在滴注西妥昔单抗之前给予抗组胺类和皮质激素类药物，或是首次给药速度减半。

治疗

一旦出现超敏反应首先应立即停止输液，对于轻至中度的超敏反应，给予地塞米松并监测生命体征的变化，待患者症状缓解后可考虑继续西妥昔单抗的治疗，但是应减慢滴速并密切关注患者症状及生命体征。而出现较严重的超敏反应的患者应给予及时有效的急救治疗如：吸氧，应用糖皮质激素，抗组胺类药物及肾上腺素和支气管扩张药等，而且必须永久性地停用西妥昔单抗。有文献报道对人鼠嵌合型的单抗如西妥昔单抗有严重超敏反应的患者改用人源型单抗如帕尼单抗未出现超敏反应。目前这方面的报道病例数极少，仍缺乏较大样本量的报道。

低镁血症

低镁血症是西妥昔单抗较容易被忽略的不良反应。严重的低镁血症可导致患者乏力、感觉异常、肌肉震颤、意识模糊、行为异常等，特别是对于老年患者，恶病质状态的患者，有心血管相关疾病的患者或是正在服用消耗镁离子药物的患者。用药期间应监测血清镁离子浓度。

治疗

一级低镁血症，一般不需要治疗;二级低镁血症，需每周静脉注射0.9～1.0g·L-1硫酸镁4g，口服镁剂治疗效果较静脉注射差，而且很多患者不能耐受腹泻的痛苦，如果没有心脏疾病病史的患者可不给予治疗;对于三至四级的低镁血症，注射镁盐的剂量应根据患者的情况决定，一般需要硫酸镁6～10g，每日一次至每周二次，而且每隔1d检测一次血清镁离子的浓度。

肺毒性

因为在肺泡壁细胞typeⅡ上也有EGFR的表达，因此可能会产生肺部不良反应，但发生率相对较低。肺毒性主要表现为肺炎和间质性肺病，有文献报道西妥昔单抗组与对照组的肺部不良反应发生率之间有显著差异(9%vs.1.7%，P<0.001)。而其他单抗类药物组与对照组肺部不良反应发生率相比并无显著差异(3.5%vs.2.8%，P=0.53)。在单抗类药物中西妥昔单抗是较可能产生肺毒性的。

预防

男性或是有吸烟史的患者较易出现，血清白蛋白过低可能与肺部的不良反应相关。临床医生应尤其注意血清白蛋白水平低的患者。

治疗

首先应根据查体、化验、CT等检查结果排除心脏、肺栓塞等疾病，其次鉴别是否是感染性质的疾病，如果没有感染指征则不需要使用抗菌药物;若是间质性肺病，按经验治疗，应使用皮质激素类药物如泼尼松。

结束语

目前西妥昔单抗临床一般同常规的放化疗联合应用。联合应用后发生的不良反应更多，如皮肤反应、超敏反应等都是由于西妥昔单抗引起，但是有些不良反应究竟是常规化疗引起的还是西妥昔单抗本身引起的还不能完全区分清楚，但是一旦患者出现不良反应，都应该积极治疗。

针对不良反应，目前有多种方法进行对症治疗，具体选用哪种方法还应根据患者的身体情况、经济状况等，对于不了解引起不良反应发生机制的，也至少做到对症治疗，以提高患者的生活质量。

靶向药物西妥昔单抗是近年来在肿瘤临床使用较多的一种生物制剂，患者在常规放化疗的基础上进一步接受西妥昔单抗治疗，不良反应的种类及严重程度均有别于常规化疗，因此采取的预防和治疗也应做出相应调整，有助于患者顺利完成靶向治疗并且提高患者在化疗期间的生活质量。

转自李心翔肛肠医生微信公众号