在开始PD-1/ PD-L1抑制剂免疫治疗之前，这些你必须了解

2018年「免疫治疗」正式进入中国，如今免疫检查点抑制剂的适应症还在不断扩大，适用的范围也越来越广，加之最近议论火热的“进医保”问题，免疫治疗似乎并不是触不可及。但是，在大家信心满满的时候，邱医生还是忍不住想给大家泼一盆冷水，今天给大家介绍的主题是「免疫相关不良事件」，希望大家不要被眼前暂时的火热景象冲昏了头脑，免疫治疗空前喜人的疗效背后，还有一些无法预知的风险。冷静下来思考，看看免疫治疗到底适不适合自己。

免疫治疗带来的一系列副作用有个统一名称，叫“免疫相关不良事件”(immune-related adverse events，缩写为irAE)。在PD-1/ PD-L1抑制剂使用的过程中，大约有2/3的患者会出现免疫治疗相关不良事件，大约有1/7的患者会发生至少一种≥3级的不良事件。老百姓应该知道的是，如果将目前较为常用的几种药物治疗方式的相关的毒性来排个序，那是：化疗>免疫治疗>靶向治疗。

免疫相关不良事件(irAE)涉及到的器官也特别多，常见不良反应部位包括皮肤、胃肠道、肺部、肝脏、内分泌系统等，少见不良反应可见于神经、血液、心血管系统、肾脏、眼、骨骼肌肉毒性等。

免疫相关不良事件种类繁多且往往十分复杂，难以处理，这边先罗列了常见的部分免疫相关不良事件，按照发生部位加以区分：

皮肤：皮疹、瘙痒症、银屑病、白癜风、DRESS、史蒂文斯-约翰逊...

内分泌系统：甲状腺功能减退/亢进、肾上腺皮质功能不全、糖尿病...

肝脏：肝炎...

胃肠系统：结肠炎、回肠炎、胰腺炎、胃炎...

呼吸系统：肺炎、胸膜炎、结节样肉芽肿...

眼睛：葡萄膜炎、结膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视网膜炎、眼眶炎、眼睑炎...

心血管系统：心肌炎、心包炎、血管炎、心律失常、心室功能受损...

神经系统：格林-巴利综合征、横贯性脊髓炎、无菌性脑膜炎、免疫性脑炎、重症肌无力...

肌肉关节系统：关节炎、皮肌炎...

肾脏：肾炎...

血液系统：溶血性贫血、血小板下降、中性粒细胞减少、获得性血友病、再生障碍性贫血...

不同部位的免疫相关不良事件按照严重程度不同，分为四级，分别采用不同的治疗方式，基本处理原则如下：

可以看到，免疫相关不良事件的种类繁多，且目前相关的发生机制还不完全清楚，对症处理也不是一件轻松的事。因此，如果在治疗之前尽可能全面的了解相关不良反应，可以帮助患者最大限度的规避风险。下面就详细的跟各位介绍一下几个常见不良反应吧

皮肤毒性

在使用 PD-1/ PD-L1 抑制剂过程中，皮肤毒性是最早出现，也是最常见的免疫相关副作用，大约30%的患者都会遇到，但绝大多数都比较轻微。相关数据表明，皮肤毒性的中位发生时间4个月，统计到的最快出现皮肤毒性反应的时间是2周，最迟的是在38个月，而有的患者在停用了PD-1/ PD-L1 抑制剂之后，也出现了皮肤毒性。不过，邱医生要提醒大家的是，不管什么程度的皮肤毒性，一旦出现，应该第一时间告知医生。

皮肤毒性常见的表现形式有：皮肤瘙痒、皮疹、白癜风、湿疹、苔癣样皮肤损害、脂溢性角化症、毛囊炎、新出现的皮肤痣等，其中，斑丘疹和瘙痒较多;还有一些较为特殊的，比如中国自主创新的PD-1单抗(卡瑞利珠单抗)就有一项皮肤不良反应叫做「反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)」。对此，中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任张力教授在接受采访时说到

首先，反应性毛细血管增生症，实际上就是身上长‘红痣’，很多的免疫检查点抑制剂的治疗都会出现不同程度的皮肤不良反应，RCCEP只是其中之一，现在很多人妖魔化它，实际上，对于患者，最主要的问题就是可能影响美观，但在用药一段时间后，开始自发性逐渐皱缩，可自行脱落，并不留下明显瘢痕，没有转化为皮肤癌的风险，也不会对治疗效果产生影响。其次，在鼻咽癌临床研究中发现，卡瑞利珠单抗同化疗联合用药时，该副反应的发生率不到20%，是积极可控的。这是一种自限性反应，随着治疗时间延长会慢慢消失，不会影响病人的生活质量。

对于皮肤毒性的处理建议是：

胃肠道毒性

在抗CTLA-4治疗相关的不良反应中，胃肠道irAEs是最常见和最严重的，常导致治疗中断。在 PD-1/ PD-L1 抑制剂使用的过程中，约20%的患者会出现胃肠道毒性，最常见的表现是腹泻，但需要警惕结肠炎等并发症，在治疗疗程结束后的一段时间内也需要密切观察。

对于胃肠道毒性反应的处理建议是：

免疫相关性肺炎

免疫相关性肺炎与药物本身的药理作用相关，总体发生率为2.7%，3-4级严重免疫相关肺炎发生率为0.8%。相关研究表明，单独用PD-1药物治疗的时候，免疫相关性肺炎发生率不高，但随着更复杂的治疗，尤其是各种组合疗法使用，肺炎发生率在逐步增加。临床表现主要是干咳和呼吸困难。此类肺炎进展十分迅速，一旦出现低氧血症，将很快导致呼吸衰竭。并且，有一些特殊患者群体相对于普通患者而言更容易发生免疫相关性肺炎，他们分别是：

1.肺癌患者;

2.有哮喘、慢阻肺基础疾病及既往接受过胸部放疗的患者;

3.CTLA-4和PD-1/PD-L1联合治疗者。

对于此类患者，在使用免疫抑制剂的时候需要格外注意。

对于免疫相关性肺炎的处理建议是：

内分泌系统毒性

PD-1/PD-L1抑制剂均可导致内分泌系统毒性，可表现为甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、原发性肾上腺功能减退、高血糖等;其中最常出现的为甲状腺功能异常，甲状腺功能紊乱一般早期就可发现，患者并无明显症状或仅有轻微症状，且甲减比甲亢多，甲亢多为一过性可转化为甲减。免疫治疗联合用药时，发生率可达20%。

对于甲状腺功能障碍的处理建议是：

肝脏毒性

免疫检查点抑制剂相关性肝炎较少见，总发生率为5%～10%，3级以上的发生率为1%～2%。当联合治疗时3～4级发生率显著增加达59%。其临床表现多种多样，患者一般无症状，常表现为转氨酶升高，可伴/不伴胆红素轻度升高。此外，还可表现为乏力、肌痛、头痛、腹痛、恶心、呕吐、精神错乱和/或黄疸。

对于肝脏毒性的处理建议是：

常见的一些不良反应发生时，只要处理及时、得当，患者都会很快好转，但如果不及时对症治疗，可能会引发治疗中断甚至危及生命。所以，免疫抑制剂在使用的过程中，对于患者和医生都是一次考验。患者需要做的就是在治疗前尽可能详尽的告知医生相关病史，在治疗过程中细心观察自身状态变化，如有不适，需要立即咨询相关医护人员。

对于发生严重不良反应的患者，可能会致命，对于这部分后续的治疗，是否建议继续使用免疫治疗呢?

目前没有这方面的大型临床试验，所以没有特别强有力的循证医学证据，但是结合前期的一些临床数据以及个人的使用经验来说：

使用PD-1/PD-L1因严重不良反应而停药的患者，当时的疗效评价为稳定的患者，免疫相关不良反应控制后可以继续使用PD-1/PD-L1，后期患者可能会持续从免疫治疗中获益。但是，对于使用PD-1/PD-L1因严重不良反应而停药的患者，当时的疗效评价为明显获益的患者，不建议使用PD-1/PD-L1，后期获益的可能性不大。irAE的发生仍需临床医师的不断摸索，以制定最合适的PD-1/PD-L1使用方案及筛出获益人群，把药物的优势发挥至极点。

重要提醒：对于首次使用PD-1/PD-L1发生严重不良反应患者，经过治疗后好转，继续使用PD-1/PD-L1再次出现免疫相关性不良反应，需要永久停药。

最后有一些小小建议：

免疫相关不良事件(irAE)种类繁多，虽然目前没有十分准确的预测因素，但也不是无迹可寻。比如：不同种类的免疫抑制剂，毒性是不大一样的，免疫治疗的不良反应也不同，比如抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗和抗CTLA-4单抗;同一种免疫抑制剂在不同瘤种中的表现是不同的，包括疗效和不良反应发生情况;免疫联合应用的情况下，疗效不一定高，但不良反应的发生几率更高......所以，在治疗之前尽可能全面的了解免疫相关不良事件，识别免疫相关风险，对于大家至关重要。

转自邱立新医生微信公众号