手把手教会你如何解读各种EGFR突变和药物选择及免费使用机会

时间:2020-03-16 14:15:36 来自:仰和健康

肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80%左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前,腺癌已经发现驱动基因突变,包括EGFR、ALK、ROS1突变。针对突变基因使用靶向药物,相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌,有效率在70%以上,控制肿瘤的时间是化疗的两倍,并且副作用小,生活质量高。

有人说,“肺癌EGFR突变是上帝送给中国人的礼物”。EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右,而却有40%左右的亚洲人群存在EGFR突变,相比泰国、越南等国家,我国肺癌的EGFR突变率在50%左右。我国肺癌中有EGFR突变的优势人群特点是:女性,中年,无吸烟史,非小细胞腺癌。

EGFR靶点介绍及靶向药物汇总

2019年NCCN推荐 20外显子 Ins20 20A763_Y764insFQEA为敏感突变,推荐靶向药为厄洛替尼。

19和21外显子敏感突变推荐靶向药物为:

一代靶向药 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼

二代靶向药 阿法替尼 达可替尼

三代靶向药 奥西替尼




推荐靶向药物:

18外显子突变 阿法替尼、达可替尼

19外显子突变 阿法替尼

20外显子突变 波奇替尼、TAK-788、奥西替尼

21外显子突变 阿法替尼、奥西替尼

靶向药物费用(报销前价格)

一代靶向药吉非替尼(易瑞沙)2280元/盒(10片/盒,一个月3盒),每月6840元。

厄洛替尼(特罗凯)1365元/盒(7片/盒,一个月4盒),每月5460元。

埃克替尼(凯美纳)1345元/盒(21片/盒,一个月4盒),每月5380元。

二代靶向药阿法替尼 2300元/盒(7片/盒),每月10000元。

三代靶向药奥西替尼(泰瑞沙)15300元/盒(30片/盒,一个月用量)。

EGFR敏感突变靶向药物如何选择?

对于肺腺癌EGFR突变的患者来说,三代靶向药奥西替尼应该不会陌生。因为很多患者都知道一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼耐药后,会重新取组织或者血液做基因检测,如果出现EGFR T790M突变会选择三代靶向药奥西替尼继续口服。对于,现在肺癌EGFR突变的患者,一线就选择奥西替尼,总生存期延吗?会不会被提前使用?如果耐药这么办?毕竟相对于一代靶向药(2000+元),奥西替尼价格太贵(15000元/月)。带着这样的疑问,邱医生将会逐一解答。

2017年ESMO公布了FLAURA研究结果:三代靶向药奥希替尼VS一代靶向药(吉非替尼或者厄洛替尼)一线治疗EGFR突变的肺癌,结果显示:奥西替尼对于吉非替尼或者厄洛替尼延长了八个月的无进展生存期(PFS)(18.9 vs 10.2个月)!随后,美国获批了奥西替尼作为EGFR突变肺癌的一线治疗。

但是,仅有无进展生存期(PFS)的延长,没有总生存期(OS)的延长,是远远不够的。最新的FLAURA研究没有让我们失望,总生存期(OS)结果显示,奥希替尼一线VS吉非替尼或厄洛替尼T790M耐药后使用奥西替尼(预估中位OS为41.4 vs 30.6个月),具体数据已今年的ESMO为准。为什么会出现这样的结果?因为一代耐药后出现T790M突变的人数大概只有25%,也就是一代耐药后四分之一的人可以使用三代靶向药,其余患者需要使用化疗等其他治疗手段。

奥西替尼副作用小,在FLAURA研究中奥希替尼的安全性比1代靶向药好(3级及以上AE:奥希替尼34% vs 1代药45%,AE导致的永久停药率:奥希替尼13% vs 1代药18%)。

很多靶向药对脑转移束手无策,奥西替尼却可以!

在FLAURA试验中,对于CNS(中枢神经系统)转移的患者,奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药,为15.2m vs 9.6m。

所有556例患者出现脑转移进展(包括新发及已知脑转移)的发生率分别为奥希替尼组6%及1代TKI组15%,两组分别新出现3%(奥希替尼组)及7%(1代TKI组)的脑转移患者。

总结一下,对于EGFR敏感突变的患者,一线选择奥西替尼是最佳的。但是,费用太高,怎么办?邱医生来支招!参加国产靶向药的临床试验!

目前免费的靶向药物临床研究

试验标题:

比较甲磺酸艾氟替尼(AST2818)与吉非替尼一线治疗EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的随机、双盲、阳性对照的多中心Ⅲ期临床研究”。

适应症:

EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌

试验目的:

比较甲磺酸艾氟替尼与吉非替尼一线治疗EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的临床研究

试验信息

试验分类 安全性和有效性

试验分期 III期

随机化 随机化

盲法 双盲

试验范围 国内试验

主要入选标准

1.

年龄:18岁(含 18 岁)以上,身体基础状况良好;

2.

3.

确诊的初治局部晚期或转移性非小细胞肺癌,不能手术切除,也不能根治性放疗,未接受过系统的抗肿瘤治疗(新辅助、辅助治疗除外);

4.

5.

筛选期可以提供肿瘤组织蜡块或足够的未经染色的肿瘤组织切片。

6.

目前免费的靶向药物临床研究

试验标题:

9291类似药YK-029A片对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌的I期临床研究

适应症:

对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌

试验目的:

主要目的是评估9291类似药YK-029A片的安全性和耐受性

试验信息

试验分类 安全性和有效性

试验分期 I期

设计类型 单臂试验

随机化 非随机化

盲法 开放

试验范围 国内试验

主要入选标准

1.18-65岁,EOCG 0-1

2.第一代或二代EGFR抑制剂(如吉非替尼、厄洛替尼等)半年以上,目前药物已经失效,T790M阳性的患者

3.有可测量病灶(病灶>1cm或淋巴结短径>1.5cm)

需提供资料:病理检查报告,基因检测,CT报告单(用药期间有缓解),出院记录,购药记录,查血单子等。

目前免费的靶向药物临床研究

试验标题:

BPI-7711 胶囊对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌的I期临床研究

适应症:

对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌

试验目的:

主要目的是评估三代靶向药 BPI-7711 胶囊的安全性和耐受性

试验信息

试验分类 安全性和有效性

试验分期 I期

设计类型 单臂试验

随机化 非随机化

盲法 开放

试验范围 国内试验

主要入选标准

1.组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC),已不适合开展根治性手术或放疗。

2、既往接受过第一代或第二代 EGFR-TKI靶向药物(如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等)治疗,影像学检查明确有疾病进展。

3、既往未接受过针对 T790M 基因突变的第三代 EGFR-TKI 靶向药物治疗,或参加过此类药物的临床试验。

目前免费的靶向药物临床研究

试验标题:

RX518在晚期非小细胞肺癌患者中的I期临床研究

适应症:

晚期非小细胞肺癌

试验目的:

探索RX518多次给药在人体内的安全性、耐受性,并确定最大耐受剂量(MTD)以及Ib期研究的推荐给药剂量(RPIbD);次要目的:1) 初步评价RX518多次口服给药的代动力学特征;2) 初步评价RX518的抗肿瘤效应。

试验信息

试验分类 安全性和有效性

试验分期 I期

设计类型 单臂试验

随机化 非随机化

盲法 开放

试验范围 上海东方医院

主要入选标准

1. 年龄18周岁以上

2. 组织学或细胞学确诊,且不适合手术或放疗的局部晚期或转移性NSCLC患者

3. 有证据证明肿瘤存在EGFR突变(19外显子缺失、21外显子L858R或T790M突变)的患者,或者患者既往使用EGFR TKIs时显示临床获益(RECIST最佳疗效评价为部分缓解或完全缓解,或疾病稳定超过6个月)

4. 至少有一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶

5. 体力状况ECOG评分≤1分

6. 预计生存期≥3个月

EGFR罕见突变靶向药有新突破

EGFR 18 外显子点突变(Del18、E709X、G719X),19外显子缺失突变( Ins19),20外显子插入突变(Ins20、S7681、T790M),21外显子点突变(L861Q)被称为罕见突变,罕见突变使用靶向药物治疗疗效优于不用靶向药物,罕见突变使用目前靶向药物不如敏感突变。但是,很幸运的是,目前有了罕见突变靶向药的临床研究(肺癌顶级专家周彩存教授推荐)。

国内相关临床试验

试验题目

马来酸苏特替尼胶囊治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(仅限非耐药性罕见EGFR 突变,包括 L861Q、G719X 和/或 S768I)的探索性临床研究。

适应症

局部晚期或转移性非小细胞肺癌(仅限非耐药性罕见EGFR突变,包括L861Q、G719X 和/或S768I)

试验目的

初步探索马来酸苏特替尼胶囊治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者【仅限非耐药性罕见表皮生长因子受体(EGFR)突变,包括L861Q、G719X和/或S768I】的有效性和安全性。

试验设计

试验分类:安全性和有效性

试验分期:IIa期

设计类型:平行分组

随机化:随机化

盲法: 开放

试验范围: 上海市肺科医院

入选标准(部分)

(1) 年龄18 ~ 75(含18、75)周岁,性别不限。

(2) 经病理组织学和/或细胞学确认的局部晚期或转移性NSCLC患者。

(3) 患者的EGFR具有L861Q、G719X、S768I突变中的一种或几种,且不具有T790M原 发性(primary/de novo)突变、20号外显子插入突变、L858R突变。例如:如果患者的 EGFR具有L861Q、G719X和/或S768I突变,以及L858R突变,那么该患者不可以入组;如果患者的EGFR具有L861Q、G719X和/或S768I突变,以及19号外显子缺失突变,那么该患者可以入组。

(4) ECOG体力评分为0、1或2分。

(5) 预期生存时间>3个月。

(6) 根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版,至少有一个可评估的肿瘤病灶。

(7) 有足够的血液系统功能、肝功能、肾功能和凝血功能:中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L,血小板计数≥100×109/L,血红蛋白≥90g/L;

总胆红素≤1.5×正常值上限(ULN),丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5×ULN,天冬氨酸 转氨酶(AST)≤2.5×ULN(肝转移患者ALT≤5.0×ULN,AST≤5.0×ULN); 肌酐≤1.0×ULN,或者肌酐清除率≥60mL/min(采用Cockcroft-Gault方法); 国际标准化比值(INR)≤1.5。

(8) 有生育能力的合格患者(男性和女性)必须同意在试验期间和末次用药后至少90 天内使用可靠的避孕方法(激素或屏障法或禁欲);育龄期的女性患者在入选前7天内的血人绒毛膜促性腺激素(HCG)妊娠检查必须为阴性;男性患者在首次给药至末次 给药后90天内不能进行精子捐献。

(9) 所有患者必须在开始接受任何本试验规定的检查之前对本研究知情,并自愿签署经伦理委员会批准的书面知情同意书(ICF)。

三代靶向药奥西替尼耐药,怎么办?

1) 基因检测后,当C797S突变是反式突变的话,可以泰瑞沙联合易瑞沙。如果C797S突变是顺式突变,可以穿插化疗、抗血管生成的靶向药物,以及适当空窗,等耐药基因丢失后,寄希望之前耐药的靶向药物可以重新复敏。

2) MET扩增,可以AZD9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。

3)基因检测HER2突变,可以选择吡咯替尼、波奇替尼。HER2扩增,可以使用TDM1或拉帕替尼。

4)当检测出PI3CA突变,可以使用9291联合mTOR抑制剂,如依维莫司等。

5)当病理检测发现患者已经转变为小细胞时,可以选择奥西替尼联合依托泊苷。

补充:四代靶向药也在研发当中,正大天晴公示,可以克服奥希替尼耐药的第四代EGFR抑制剂TQB3804正式步入临床I期研究阶段。这意味着,EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,在使用了3代TKI奥希替尼耐压后,无药可用的困境或将得到解决。关注邱医生公众号,可以了解四代靶向药入组情况。

转自邱立新医生微信公众号

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