很多肿瘤都存在的KRAS突变---终于有了新突破!

时间:2020-03-16 14:11:19 来自:仰和健康

KRAS基因是科学家从人体内发现的第一个癌基因。早在1982年,科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因,并很快确定这个癌基因是KRAS。后来进一步的研究也发现了KRAS突变致癌的原因,KRAS基因负责编码并制造一种称为K-Ras的蛋白,该蛋白属于MAPK/ERK信号通路途径(RAS-RAF-MEK-ERK通路)的一部分。因此KRAS基因就像人体内一个“开关”,它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用,正常的KRAS基因可抑制肿瘤细胞生长,而一旦KRAS基因发生突变,第12位氨基酸从甘氨酸变成了缬氨酸,这种变化会改变KRAS蛋白质的结构并使其一直处于激活状态,它就会持续刺激细胞生长,打乱生长规律,从而导致肿瘤的发生。

各癌种突变情况

在各个瘤种中都有患者携带者着KRAS基因突变,这包括:

肺癌

5-15%的亚洲肺癌患者中携带KRAS基因突变

结直肠癌

36-40%的结直肠癌患者携带KRAS基因突变

胰腺癌

约90%的胰腺癌患者携带KRAS基因突变

其他

在子宫内膜癌、皮肤癌、多发性骨髓瘤等患者中,也均发现有患者携带KRAS基因突变

KRAS突变的患者生存期要远远低于没有发生KRAS突变的患者。但是KRAS突变蛋白结构复杂,难以靶向,KRAS突变肿瘤由于生物学性质的多样性很难通过一种治疗手段达到有效的治疗。目前暂时还没有专门针对KRAS突变的靶向药物上市,因此,研发针对KRAS突变的靶向药物确实是迫在眉睫。

1、KRAS抑制剂AMG510

该项开放标签I期研究入组了35例既往接受过至少2线治疗的KRASG12C突变患者,包括14例非小细胞肺癌患者,19例结直肠癌患者,2例其他类型肿瘤患者,按照给药剂量分为4个队列,分别给予AMG 510 每日1次180, 360, 720,960mg。在10例NSCLC患者中,有5例患者肿瘤缩小(PR),4例患者病情停止进展(SD),这意味着AMG 510在非小细胞肺癌组患者中的客观缓解率(ORR)达到50%,疾病控制率(DCR)90%。为后线无药可用的KRAS突变的NSCLC患者带来了曙光!

为了进一步实现双靶联合更好的治疗效果,AGM510和SHP2抑制剂RMC-4630联合治疗KRAS G12C突变的晚期实体瘤。在上周的Natue中的体外研究就发现AMG510和RM的另一个SHP2抑制剂RMC-4550联合时产生较强的协同效应抑制肿瘤细胞(分数越高协同越强)。

2、KRAS抑制剂MRTX849

MRTX849是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。在名为MRTX849-001的1/2期临床试验中,MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)和阑尾癌患者时表现出一定的安全性和抗癌活性。

其中6名非小细胞肺癌患者,3名患者肿瘤缩小,3名患者稳定;4名肠癌患者,1名肿瘤缩小,3名患者稳定;2名阑尾癌患者,疾病均稳定;12例疗效可评价的患者,抗癌控制率高达100%。

3、泛KRAS抑制剂 BI 1701963

不论是AMG510还是MRTX849都是作用于KRAS G12C基因突变,除了KRAS-G12C外,还有许多KRAS基因突变会促进肿瘤的生长,其中包括KRAS-G12D、KRAS-G12V及KRAS-G13。勃林格殷格翰公布了BI 1701963新型口服泛KRAS抑制剂的临床前研究数据。勃林格BI 1701963是一款口服的特异性SOS1抑制剂,它通过与SOS1蛋白的结合来抑制KRAS的活性。BI 1701963通过与SOS1结合来抑制KRAS。通过将RAS绑定的GDP交换为GTP,SOS1能够帮助激活KRAS。无论KRAS突变类型如何,均可实现KRAS阻断。同时泛KRAS抑制剂和MEK抑制剂联合可双重阻断KRAS通路,有望进一步提高疗效。中国将参与该化合物的全球早期同步开发。

4、免疫治疗PD-1/PD-L1对KRAS突变的NSCLC有效

标题:抗PD-1 / PD-L1免疫疗法在KRAS突变型非小细胞肺癌中的优异疗效与炎症表型和增强的免疫原性相关

本篇文章从临床实践以及肿瘤的发生机制上阐述了KRAS突变的NSCLC为何免疫治疗有效。

研究表明KRAS突变与炎性肿瘤微环境和肿瘤免疫原性相关,从而导致对PD-1阻断的优异反应。实际上,KRAS突变显示PD-L1 + / CD8 + TILs的比例增加,这表明KRAS突变的肿瘤表现出具有适应性免疫抵抗的炎性表型。此外,还发现KRAS突变与更高的TMB相关。所有这些因素以前都被证明是PD-1封锁免疫疗法的预测性生物标志物。此外,鉴于吸烟史会影响NSCLC的免疫特征和TMB,我们基于PD-L1和CD8 + TILs分析了NSCLC吸烟者的KRAS突变状态与肿瘤微环境之间的关系。具有KRAS突变的吸烟者的炎症表型和高TMB的存在进一步支持了KRAS突变是与炎症肿瘤微环境和肿瘤免疫原性相关的主要变量。几项研究揭示了当吸烟者时,KRAS突变的肿瘤更有可能表达PD-L1 。另一项研究报道PD-L1被KRAS突变上调,该突变通过p-ERK信号通路介导。此外,一些研究报道癌基因激活可以诱导PD-L1表达,代表先天免疫抵抗。PD-L1在肿瘤细胞上的表达可以诱导为对T细胞反应有反应性,也可以通过致癌信号组成性表达。因此,在研究PD-L1表达时考虑CD8 + TIL的存在与否及其密度已经变得重要。进一步研究了PD-L1表达与CD8 + TIL密度相结合的预后效果,并证明KRAS突变型肿瘤比KRAS野生型肿瘤具有更多的T细胞浸润。最近的研究已经确定,高TMB代表基因组不稳定,这会诱导产生更多的新抗原来募集免疫细胞。此外,高TMB被证实与KRAS突变型NSCLC中的吸烟和DNA复制及DDR基因受损有关。总之,这些结果可以解释为什么KRAS突变易受免疫疗法的影响。

5、FAK抑制剂Defactinib治疗KRAS突变的NSCLC

标题:Defactinib(VS-6063)在之前治疗的晚期KRAS突变型非小细胞肺癌中的2期研究

Defactinib(VS-6063)是一种选择性的FAK口服抑制剂。根据TP53或CDKN2A改变的存在或不存在,将先前接受过晚期KRAS突变NSCLC治疗的患者前瞻性分配到四个分子定义的队列之一,并接受defactinib 400 mg口服BID的治疗,直至疾病进展或无法耐受的毒性。主要终点是12周时的无进展生存期(PFS)。

结果:55例患者入组。平均年龄为62岁;51%是女性。先前治疗的中位数为4(范围1-8)。15名(28%)患者达到了12周的PFS终点,其中一名患者获得了部分缓解。PFS中位数为45天。临床疗效与TP53或CDKN2A状态无关。最常见的不良事件是疲劳,胃肠道和胆红素升高,严重程度通常为1或2级。

结论:在经过大量预处理的KRAS突变型NSCLC患者中,defactinib单药治疗显示出适度的临床活性。功效与TP53和CDKN2A无关。Defactinib一般耐受良好。

说了这么多,相信大家对于KRAS突变也有了更进一步的认识。最后文末设置了一些超链接,都是之前邱医生发过的靶向治疗和免疫治疗的文章。对于靶向治疗、免疫治疗以及相关临床试验感兴趣的朋友可以点进去,查看更加详细的信息。

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转自邱立新医生微信公众号

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