靶向篇--TP53介绍、相关治疗药物及临床研究

时间:2020-02-28 09:33:35 来自:仰和健康

各位早!今天邱医生想跟大家聊聊TP53。其实早该说说这个基因的,毕竟在癌症领域TP53突变也是赫赫有名的。那为什么在前面没有跟大家介绍呢?因为,这个基因虽然突变率不低,但目前针对性治疗的药物并不多,还有很多正处于临床研究阶段。话不多说,接下来进入我们今天的正题,一起来看~

靶点介绍

TP53基因,又称为p53基因,和前面介绍过的BRCA一样,都属于抑癌基因,它也是我们体内一个非常重要的抑癌基因。TP53基因是因为编码一种分子量为53kDa的蛋白质“P53蛋白”而得名,这个蛋白的重要作用之一就是通过下游信号通路来调控细胞的分裂和增殖。正常情况下,保证每个细胞各司其职,大家一起努力维护人体内的“生态平衡”,保证机体的正常运转。

也可以简单的将TP53基因理解成是癌症这辆“载满坏蛋的货车”的“刹车”。正常情况下,刹车正常工作,这辆“坏蛋”货车就到不了目的地,癌症就没法发生、发展;而当这辆车的刹车失灵的时候,货车停不下来,到达了目的地,癌症就会有机可乘。

TP53基因可根据其基因变异分为野生型和突变型,突变型的p53抑制肿瘤发生发展的功能上有所缺陷,携带突变型的人群会增加肿瘤患病风险。

突变情况

相关数据表明,很多癌症患者的基因检测报告都提示该患者存在TP53基因突变,比例高达75%。

另外一些研究也证实,TP53变异在多个肿瘤类型里均有发生,与近一半以上的癌症发生有关,包括子宫癌肉瘤、肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、乳腺癌、宫颈癌等多种癌症。不过,在各个瘤种中TP53基因的突变频率不同。

还有部分关联性分析研究表明,存在TP53基因突变的患者,预后可能更差一些。不过,具体机制如何,尚未有文献完全理清,仅供参考。

并且,一般抑癌基因的突变是相对而言较为随机的,TP53也不例外。只要基因的任意一个位置、发生任意一种形式的突变,都有可能导致该基因功能降低,或者失去正常的功能,进而影响肿瘤的发生与发展。因此,在药物研发方面,相对于一般的“原癌基因”而言,也会更加的困难。

相关治疗药物

非常遗憾的是,目前尚无FDA获批的、直接针对TP53的小分子药物,很多的针对TP53突变的靶向药物、新型治疗方式都正处于临床试验当中,部分正在研究中的药物有:

MK-1775(AZD1775)、APR-246(PRIMA-1 MET)、ALT-801、Kevetrin、SGT-53、Alisertib(MLN8237)、AT9283、ENMD-2076 、AMG 900等。

从作用机理来看,总的来说,针对TP53的药物作用机理主要有以下几种:

第一:突变P53蛋白功能再激活

如APR-246(PRIMA-1 MET)可以使突变型P53蛋白重新折叠为和野生型P53蛋白相同的构象,有效激活下游信号分子。另外PRIMA-1还可诱导HSP90的表达,HSP90和突变型的P53蛋白形成复合物,具有与野生型P53类似的转录激活功能。也有研究表明,PRIMA-1还可以增加肿瘤细胞对药物的敏感性。需要注意的是PRIMA-1主要是针对TP53基因的点突变,如果是截断突变就不适合这类药物。

第二:特异性阻断MDM2/MDM4与P53的相互作用

人体内的P53蛋白活性是被负调控的,MDM2/MDM4就是这样的负调控蛋白,也有药物研发的思路是开发针对MDM2/MDM4的抑制剂,将P53蛋白的功能给释放出来。临床研究表明Nutlins-3单独使用,或与化疗联用可有较好的临床效果。类似的药物还有MI-63、Kevetrin等。

其他的治疗措施包含野生型TP53基因导入的基因治疗,以及利用TP53基因的突变,进行协同致死疗法。所谓的协同致死是既然TP53这么重要的基因在肿瘤细胞里失活了,那么就干脆再敲掉一个关键的基因,导致肿瘤细胞凋亡。这个与卵巢癌的靶向药物奥拉帕尼思路是一样的。但是需要明确的是,目前TP53基因突变确实是没有靶向药物,即便是临床药物,也是针对不同的位点。如APR-246是针对TP53基因的三个热点突变R273、R175和R248,如果是一个失活突变,或者不是这三个位点,那么使用这种药物的疗效可能会打折扣。

只能说,目前还是有很多的药物正在加紧研制,仍然是有望攻破这个TP53突变的,只是时间问题。下面是部分药物已经公布的临床试验数据。(不是太全面,小邱我尽力啦,后续还会继续跟进,及时更新哒)

Wee1抑制剂(AZD1775、MK-1775)

WEE1基因是p53突变的肿瘤细胞存活所必需的,因此利用TP53突变与Wee1抑制剂之间的合成致死作用,可以导致肿瘤细胞死亡。此前公布的Wee1抑制剂AZD1775联合卡铂治疗TP53突变卵巢癌的II期研究结果喜人,最近公布的AZD1775 联合化疗的I期临床试验也证实,该药联合化疗的疗效确实不错。此项研究是一个小样本量的临床研究,一共纳入了12名患者。试验的主要目的是评估AZD1775联合化疗治疗边缘可切除的III-IVB期头颈部鳞状细胞癌患者安全性和有效性,最后,入组的患者中共有10名可评价具体疗效。这10名患者中有5名观察到部分响应(RECIST v1.1肿瘤响应>30%),4名患者维持稳定,1名患者在治疗进行2周时发生疾病进展。9名患者中7名患者在联合用药后顺利手术。总体来说,AZD1775与顺铂+多西他赛的联合治疗方案具有良好的耐受性。

P53 蛋白激活剂(APR-246)

Aprea 公布的 APR-246用于卵巢癌 1b/2 期临床研究,该项试验研究了 APR-246 与卡铂及阿霉素合并用药二线治疗高级别严重卵巢癌患者的安全性及有效性。初步数据表明,APR-246 可以与标准化疗药物合并用药,并且合并用药方案初步疗效数据显示对复发性卵巢癌治疗有活性。试验结束时,依据 RECIST 标准,研究中所有治疗患者的疾病得到稳定或好转。此外,14 名可评价患者中有 13 名患者在治疗 3 轮后获得 GCIG CA-125(肿瘤抗原生物标志物)响应。

转自邱立新医生微信公众号

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