免疫相关不良反应

已证明，使用免疫检查点抑制剂(以下简称“ICI”)疗法可有效对抗多种类型的癌症，例如恶性黑色素瘤、肺癌、胃癌、肾癌、肝癌、肠癌、淋巴瘤等。分析其有效性的更多癌症的临床试验正在进行中。ICI的副作用与常规的细胞毒性抗癌药物、分子靶向药物有很大的不同，可能发生于全身的任何器官或组织，例如皮肤，消化器官，呼吸器官，甲状腺和垂体等。目前认为这些副作用来自过度的自体免疫反应，这些不良反应统称为免疫相关不良反应(irAE)。irAEs的发生频率相对较低，程度较轻，在谨慎的病程管理下可持续使用ICI。然而，中度至重度的irAE会影响器官功能，降低患者QOL，也可能致命。应早期发现irAE，并采取适当的措施。

出现irAE的原因

目前认为，ICI作用于控制免疫应答的T细胞，激活T细胞对癌细胞的免疫应答后抗癌有效，同时，当T细胞对正常细胞作用后可能发生过度的自体免疫反应，出现irAE。発現

出现irAE的时间和经过

多数irAE出现在开始治疗后的2个月内，易发时间点并不明确。因为免疫反应可能延迟出现，随访检查除了治疗过程中有必要，ICI给药结束后的半年内仍有必要。

irAE整体管理要点

在使用ICI之前，须确认患者状态：全身状态、呼吸状态、排便状态、食欲、疲劳感、自体免疫疾病既往史。为了更早发现irAE，除了定期检查外，主动与医师交流症状，必要时遵医嘱追加检查，患者应充分了解irAE的自主症状。

各irAE管理要点

①输液反应

[主要自主症状]

发热、瘙痒、发疹、高血压、低血压、呼吸困难

[管理要点]

在给药中和给药后确认患者状态。给药次日可能发热。

②皮肤障碍

[主要自主症状]

皮疹、出现水泡、红斑、糜烂、瘙痒等

[Grade评级] 表1

[管理要点]

针对Grade 1的皮疹，可考虑使用抗组胺药物或外用糖腺皮质激素治疗;或者减少接触刺激皮肤物质，避免日光照射。

③腹泻、大肠炎

[主要自主症状]

持续腹痛、腹泻、便血、黑便

[Grade评级] 表2

[管理要点]

针对Grade 1的腹泻，监测指标异常，恶化时迅速就医。疑似Grade2症状时停止ICI给药，进行血液、CT、内窥镜检查。考虑开始实施糖皮质激素治疗。

④肝功能损伤

[主要自主症状]

全身疲乏感、黄疸、恶心、呕吐、皮肤瘙痒

[Grade评级] 表3

[管理要点]

临床持续检查监测AST、ALT、总胆红素、ALP、γ-GTP。Grade 1，推荐每周检查1~2次。Grade 2以上的考虑停止ICI给药，且介入药物治疗，严重时使用免疫抑制剂。

⑤间质性肺炎

[主要自主症状]

呼吸急促、呼吸困难、干咳、胸痛、鸣喘、血痰

[Grade评级] 表4

[管理要点]

持续监测自主症状、胸部影像等。当发现间质性肺炎时，即使Grade 1也需要停止ICI给药，停药后症状无改善的考虑使用糖皮质激素治疗。

⑥甲状腺功能紊乱

[主要自主症状]

甲状腺功能低下：疲劳、浮肿、易寒、动作缓慢

甲状腺功能亢进：多汗、体重下降、心率过速、悸动、手指震颤

[Grade评级] 表5

[管理要点]

甲减的检查所见：FT4下降，TSH升高;甲亢的检查所见：心率加速(房颤)。ICI给药期间定期(每月1次)监测TSH、FT3、FT4，或自主症状和检查所见给药。合并有肾上腺功能不全的，特别是有疲劳感时，除了监测甲状腺功能，还需考虑追加检查ACTH、皮质醇。

⑦肾上腺损伤

[主要自主症状]

疲乏感、意识模糊、思考散乱、恶心、低血压

[Grade评级] 表6

[管理要点]

检查所见包括：低血压、低血糖、低钠血症、低钾血症、贫血、低胆固醇血症、嗜酸性粒细胞增加症。出现自主症状，常规检查异常时，需追加检查ACTH、皮质醇。无症状的只需随访观察，出现症状时，须停止使用ICI，开始激素补充治疗，直至症状稳定方可考虑再给药。

⑧Ⅰ型糖尿病

[主要自主症状]

高血糖症状：口渴、多饮、多尿、体重减少

糖尿病酮症酸中毒：严重的疲乏感、恶心・呕吐

[糖尿病的Grade评级]

Grade 1：无症状或轻度症状;空腹血糖>ULN～160mg/dL

Grade 2：中度症状;空腹血糖>160～250mg/dL

Grade 3：重度症状;空腹血糖>250～500mg/dL

Grade 4：重度症状;空腹血糖>500mg/dL

[管理要点]

有自主症状，空腹血糖126mg/dL以上或随时血糖200mg/dL以上的患者需要注意。血糖值300mg/dL以上时怀疑Ⅰ型糖尿病，须治疗。急症Ⅰ型糖尿病有时HbA1c不升高，相关抗体呈阴性。

⑨肾功能损伤

[主要自主症状]

浮肿、头痛、尿量减少、食欲不振

[管理要点]

临床持续观察血清肌酐。指标上升为标准范围1.5~2倍时，评估irAE之外的可能性，同时考虑停止ICI。指标上升为标准范围2~3倍时，考虑开始糖皮质激素治疗。

※注意其他irAE(神经损伤、静脉血栓、脑炎、重症肌无力、心肌炎、血液毒性等)。

图1：irAE相关的治疗科