蛋白质新发现，有望研究治疗癌症的新型抑制剂

科罗拉多大学发起的一项新研究阐明了一种关键蛋白质。该蛋白质可控制细胞的生长，增殖和功能，并会长期参与肿瘤的发展。这一发现发表在本周的《基因与发展》杂志上，研究者认为该发现不仅可以针对难以治疗的癌症发展新疗法，而且还可以为神经系统疾病和罕见的发育障碍疾病提供新的治疗方法。

生物化学系教授戴伦·塔杰斯(Dylan Taatjes)说：“这些发现可能具有广泛的生物医学应用。”几十年来，科学家们已经知道，细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)蛋白在帮助所有细胞类型转录或解码其DNA提供的遗传指令方面发挥着重要作用。

正如Taatjes解释的那样，每个细胞都包含相同的庞大文库或基因组。但是，与皮肤细胞或心脏细胞相比，肾脏细胞可能会转到该库的不同部分进行指令。像图书管理员一样，CDK7有助于确保每个细胞在正确的时间访问正确的指令，指导哪些基因被打开和关闭。

尽管这对于人类发育和正常细胞功能很重要，但CDK7可以被癌细胞利用以驱动失控的生长。近年来，科学家发现这种蛋白质可以助长某些癌症的扩散，使其失控，包括“三阴性”乳腺癌，这种乳腺癌更具侵略性，并且对普通疗法的反应不佳。

这一发现激发了人们对开发所谓“ CDK7抑制剂”的兴趣，但由于对CDK7的作用缺乏了解，早期的临床试验令人失望。Taatjes说：“我们想确切地了解它在人体细胞中的真正作用。”为此，Taatjes实验室与来自两家制药公司Syros和Paraza的科学家以及科罗拉多大学博尔德分校，科罗拉多大学医学院和BioFrontiers Institute的其他同事合作。

该团队使用先进的分析技术，基本的生物化学和下一代基因测序技术，首次鉴定出CDK7开启或关闭的数百种特定蛋白质，从而提供了对CDK7在细胞中作用的前所未有的洞察力。

研究还显示：

CDK7在转录的多个阶段(对基因组进行解码)中起作用，从而形成了所谓的“转录剪接”，即将转录后的基因组不需要的部分修剪掉，只剩下那些完成细胞任务所需的部分。值得注意的是，剪接错误与包括血液癌在内的多种疾病有关。

CDK7充当其他关键酶的“主调节剂”，将其打开以进一步驱动转录程序。执行此类程序的缺陷与认知疾病有关，包括阿尔茨海默氏病和罕见的发育障碍，包括头部和面部畸形。

CDK7的功能由其保留的公司控制。当与较大的10蛋白复合物(称为TFIIH)连接时，它基本上没有活性。但是，当它自己崩溃时，它的活动就会逐渐增加。

第1阶段试验目前正在进行管理的最新版本CDK7抑制剂抗药性乳腺癌，结直肠癌，肺癌，卵巢癌和胰腺癌的癌症患者。

Taatjes说，这项新研究的发现表明这种药物有希望。

他说：“在生物学上，如果一种特定的酶被抑制，细胞将通过激活其他酶来补偿。”他解释了耐药性的机制。“我们的结果表明，CDK7抑制剂不仅可以阻断CDK7，而且还会影响其他酶的功能，因此可能具有独特的治疗优势。”

该研究还可能导致下一代疗法，而不是完全沉默该蛋白质，而只能在其释放的，最活跃的阶段靶向它。这可能会产生更具选择性的抑制剂，从而对健康细胞的损害更小，副作用也更少。

并且由于它在塑造人类细胞的发育和功能中起着许多作用，其他应用也是可能的。

Taatjes说：“癌症是一种显而易见的应用，但绝不是唯一的应用。”