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两项研究发现:患者年龄影响黑色素瘤产生不同耐药原因

时间:2020-11-03 13:55:40 来自:仰和健康

年龄可能会导致具有相同突变的相同癌细胞表现不同。在黑色素瘤细胞的动物和实验室模型中,年龄是治疗反应的主要因素。

长期以来,人们一直认为癌症是一种衰老性疾病,其中60%的病例和70%的死亡发生在65岁以上的人群中。《癌症发现》杂志的第4期和《临床癌症研究》杂志的10月23日揭示了衰老中常见的新机制,这些机制可促进黑色素瘤扩散和对治疗的抵抗。

黑色素瘤是一种侵袭性皮肤癌,每年影响约10万美国人。

在实验室中,研究的资深作者Ashani Weeraratna博士,研究的第一作者Gretchen Alicea博士和合作者将成纤维细胞(产生结缔组织并使皮肤从损伤中恢复的细胞)结合起来,从25岁到实验室产生的人造皮肤和黑色素瘤细胞的数量为35或55至65。具有衰老的成纤维细胞的细胞持续上调被称为FATP2的脂肪酸转运蛋白,并增加了肿瘤及其周围微环境对脂肪酸的吸收。研究人员报道,当暴露于抗癌药物时,用老化的成纤维细胞培养的黑素瘤细胞可以抵抗细胞死亡,但这种情况很少发生在用年轻成纤维细胞培养的细胞中。

EV McCollum教授,彭博公共卫生学院生物化学与分子生物学系系主任,彭博杰出教授(癌症生物学),教授Weeraratna解释说:“在治疗过程中摄取大量脂肪可保护黑色素瘤细胞。” Kimmel癌症中心的肿瘤学和癌症侵袭和转移计划的共同负责人。

该发现基于2016年《自然》杂志上的一项研究,该研究报道了一种黑色素瘤小鼠模型,其中删除了促进癌症的BRAF,PTEN和CDKN2A癌基因,从而易于生长肿瘤。该研究发现,年龄在6至8周大的年轻小鼠的皮肤中,癌症的生长更好,但在1岁或更大的老年小鼠中,则更容易从皮肤转移至肺部。使用药物抑制BRAF癌基因是临床上用于治疗黑色素瘤的靶向治疗方法。在2016年的研究中,Weeraratna的实验室表明,靶向BRAF癌基因在降低老年小鼠的肿瘤生长方面效果较差,一项针对BRAF抑制剂的患者反应研究证实了实验室发现,表明完全反应最常见于年龄以下的患者55。

在当前的研究中,Weeraratna和合作者使用了该途径的新一代抑制剂,包括针对BRAF途径两臂的药物,他们评估了同时消耗FATP2的影响。

研究人员报道,在老年小鼠中,单独以BRAF为靶标的疗法最初有效,减少了肿瘤的体积,但在10至15天内肿瘤又复发了。但是,当他们在目标疗法中添加FATP2抑制剂时,肿瘤在60天的时间内消失并没有复发。

“年龄是明确的驱动力,”爱丽丝说。“在年轻模型中,黑素瘤细胞最初对靶向治疗有反应,而靶向FATP2则没有进一步的影响。在老年模型中,黑素瘤细胞直到我们耗尽FATP2才对靶向治疗产生反应,然后反应显着。当FATP2耗尽时,在所有老年模型中,肿瘤的大小完全消退,并且在小鼠实验中经过两个多月才开始生长,这是相当长的时间。”

这是至关重要的发现,因为Weeraratna说,大多数癌症研究动物模型都使用幼鼠,这可以掩盖与年龄有关的因素。

Weeraratna说:“由于我们使用的小鼠模型中的遗传成分相同,因此这些研究表明正常周围细胞的关键参与,并告诉我们,导致癌症的不仅仅是基因。”

Weeraratna说,下一步是开发一种FATP2抑制剂,一旦被证明是有效的,可以与靶向疗法联合使用以改善治疗效果,特别是对于老年患者。Alicea指出,尽管不常见,但FATP2相关的治疗耐药性也可能发生在55岁以下的患者中。

在癌症临床研究研究中,Weeraratna,Mitchell Fane博士及其同事评估了患者对抗血管生成药物Avastin的反应。血管生成是指血液供应滋养肿瘤和运输癌症细胞对种子转移中的身体的其他部位。抗血管生成药物,例如阿瓦斯汀(Avastin),可通过切断血液供应中的癌症来发挥作用。

根据英国先前对1,343名在手术后接受Avastin治疗的黑色素瘤患者的研究数据,研究人员回过头来按年龄细分了对该药物的反应。

血管生成随着年龄的增长而增加,因此Weeraratna希望老年患者比年轻患者受益更大,但事实恰恰相反。45岁或以上的患者实际上并未从Avastin中获益,相反,45岁以下的患者的无进展生存期更长。

Avastin阻断了促血管生成基因VEGF,因此Weeraratna和他的团队研究了来自Cancer Genome Atlas数据库中按年龄分层的黑色素瘤样本,以了解VEGF在年轻患者和老年患者中起什么作用,并找到线索解释Avastin为什么不适用于老年患者。研究人员发现,在老年患者中,VEGF及其相关受体的表达均明显降低。相反,他们发现另一种蛋白sFRP2正在驱动55岁以上患者的血管生成。

他们的发现得到了小鼠模型研究的支持。当研究人员给小鼠提供抗VEGF抗体时,它使新血管的生长减少了近50%,但是当同时施用sFRP2蛋白时,该抗VEGF抗体没有作用,证实sFRP2是血管生成的另一个驱动力。

约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院博士后研究员,研究的共同作者,布雷特·埃克尔(Brett Ecker)表示:“年龄较大的患者有更多的血管生成,这有助于癌症扩散,但这是由sFRP2而非VEGF驱动的。” ,医学博士和Amanpreet Kaur博士。研究人员计划研究阻断sFRP2的抗体,将其作为对Avastin无反应的55岁以上患者的潜在治疗方法。

Weeraratna说,两项研究都清楚地表明,年龄是开发实验和临床试验时必须考虑的参数。

她说:“癌症治疗并不是万能的。” “我们的研究表明,年轻的患者对治疗的反应与老年的患者截然不同。认识到患者的年龄会影响对治疗的反应,这对为所有患者提供最佳护理至关重要。”

Weeraratna也正在探索年龄如何影响胰腺癌患者的治疗抵抗力。

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