研究者训练先天免疫系统来攻击癌症

诸如检查点抑制剂药物之类的免疫疗法已在治疗癌症方面大为不同。大多数临床医生和科学家都了解这些药物可对适应性免疫系统，对身体的特定威胁作出反应的T细胞和B细胞起作用。

由宾夕法尼亚大学牙科医学院的乔治·哈吉生纳利斯领导的国际团队进行的新研究表明，先天免疫系统可能对免疫治疗的成功起重要作用，但却被忽视，而先天免疫系统对人体侵害者的反应更为普遍。

他们的工作发表在《细胞》杂志上，发现用β-葡聚糖(一种源自真菌的化合物)“训练”先天免疫系统，可以激发先天免疫细胞(特别是嗜中性粒细胞)的产生，这些细胞可以预防或攻击肿瘤。

“免疫疗法的重点放在适应性免疫上，就像检查点抑制剂抑制癌细胞和T细胞之间的相互作用一样。”这项工作的共同资深作者说 “尚未考虑先天免疫细胞或髓样细胞的重要性。然而，我们的研究表明，髓样细胞可以在调节肿瘤行为中发挥关键作用。”

当前的研究建立在Hajishengallis和多机构合作者小组在Cell上发表的早期工作的基础上，该研究表明，通过暴露于真菌衍生的化合物β-葡聚糖引起的训练有素的免疫力可以改善化疗后的免疫恢复。

在先前的研究中，研究人员还表明，先天免疫系统的“记忆”被保存在骨髓中，即造血干细胞中，这些造血干细胞是粒细胞的前体，例如嗜中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞。

团队接下来想了解该内存编码机制的细节。Hajishengallis说：“β-葡聚糖能帮助您对抗肿瘤的事实并不一定意味着它是通过训练有素的免疫力来实现的。”

为了证实这种联系，研究人员从暴露于β-葡聚糖的先天性免疫训练小鼠中分离了嗜中性粒细胞，并将它们以及生长为黑色素瘤肿瘤的细胞转移至未接受β-葡聚糖的小鼠中。从接受过训练的小鼠那里获得细胞的动物中，肿瘤的生长受到了明显的抑制。

为了进一步支持髓样前体与受过训练的免疫力的保护质量之间的这种联系，科学家进行了骨髓移植，将骨髓细胞从“受过训练的”小鼠转移到未受过辐射的小鼠，从而有效消除了它们自己的骨髓。

后来受到挑战时，受过训练的小鼠接受骨髓治疗的小鼠比未受过训练的小鼠接受骨髓治疗的小鼠好得多。Hajishengallis的长期合作者，该研究的共同作者，德累斯顿工业大学的Triantafyllos Chavakis说：“这是工作中的先天免疫记忆。”

该实验依赖于训练过的供体小鼠的嗜中性粒细胞的骨髓前体的记忆，该骨髓前体通过移植转移到受体小鼠中，从而产生具有杀伤能力的嗜中性白细胞。

研究人员发现，与未经训练的嗜中性粒细胞相比，训练有素的嗜中性粒细胞产生较高水平的活性氧或活性氧可能是抗肿瘤活性的结果。ROS在某些情况下可能会造成伤害，但在癌症中可能是有益的，因为它可以杀死肿瘤细胞。

在骨髓前体寻找密切骨训练的动物的骨髓，小组发现在基因表达该施力的细胞向使嗜中性粒细胞显著变化，特别是与抗肿瘤活性相关联的类型，已知为肿瘤相关嗜中性粒细胞进行分类的I型(TAN1)。

进一步的研究表明，先天免疫训练引起的这些变化引起骨髓前体细胞的表观遗传学改变，这种变化使某些基因更易于转录，并指出I型干扰素信号传导途径可能是先天免疫的调节因子。

β-葡聚糖已经在用于癌症免疫疗法的临床试验中，但是研究人员说，这一发现表明了采用新治疗方法的新型作用机制。

Hajishengallis说：“这是一个突破性的概念，可以用于人类的癌症免疫治疗，特别是通过将中性粒细胞从经过β-葡聚糖训练的供体中转移到将成为接受者的癌症患者中来。”