免疫治疗耐药研究有新突破

淋巴是人体抵抗自身免疫性疾病，感染和恶性肿瘤的主要防御手段。日前，筑波大学的研究人员已发现了癌症免疫治疗中的主要危险因素和分子机制。该发现可能会为针对包括Burkitt淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤在内的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)提供治疗策略。

癌症治疗失败的一种原因是因为恶性细胞通过逃避凋亡而幸免于放疗、化疗或内源性免疫监视。“程序性细胞死亡 ”是有序的细胞凋亡形式，由调节蛋白响应内部压力或外部信号执行。FAS受体是一种细胞表面死亡受体，与它的配体FASL结合并激活引发剂和死刑半胱天冬酶，从而系统地降解蛋白质并杀死细胞。凋亡通路(IAP)家族蛋白可以直接抑制caspase和pro-caspase，从而阻止凋亡途径。在明白这些相互联系的分子机制后，研究者认为癌细胞逃避凋亡是开发有效免疫治疗方案的关键。

为了促进基因操作和分子分析，研究人员首先在同基因小鼠中对成熟的B细胞淋巴瘤进行了建模。主要作者说：“我们证明成熟的B细胞淋巴瘤的发生和淋巴瘤细胞的存活都需要FAS的下调。” “此外，我们还证实了CD40信号的激活可以恢复FAS表达，使淋巴瘤细胞对FASL诱导的凋亡产生敏感性，并延长小鼠的存活时间。将这些发现扩展到11种人类NHL细胞系，我们证实CD40可以恢复下调的FAS表达。激活大多数人类细胞系，并在大约一半研究的细胞系中赋予FAS介导的凋亡敏感性。”

研究人员进一步表明，黑色素瘤凋亡蛋白抑制剂(Livin)增强了对Fas介导的淋巴瘤细胞凋亡的抵抗力。此外，BET家族蛋白(特别是BRD4和BRD2)可增强Livin在淋巴瘤细胞中的表达，从而保护其免受免疫细胞毒性作用。此外，研究人员证明BV6是一种可降解Livin的IAP拮抗剂，可延长移植了先前对Fas介导的细胞凋亡具有抗性的淋巴瘤细胞移植小鼠的存活期。

Sugihara副教授解释说：“我们对淋巴瘤的产生和对免疫疗法的抵抗方式有了更深入的了解。诱导凋亡的癌细胞通过组合CD40介导的，使用IAP抑制剂或BET抑制剂的对侵蚀性B细胞淋巴瘤和其它肿瘤顽固有希望的免疫治疗策略中Livin的特异性靶向Fas表达。”