新兴治疗方法为晚期肝癌患者带来希望

在三个研究小组在2020年国际数字肝脏大会(DILC)上介绍了安全性和有效性数据之后，针对晚期或不可切除的肝细胞癌(HCC)患者的新治疗选择可能现在就更近了。经过十年的系统性治疗，晚期肝癌仅限于索拉非尼单药，这些结果是基于近年来的其他进展，可以显着改善这种难以治疗的患者的生活。

肝癌是全球导致癌症死亡的第二大常见原因，肝癌占原发性肝癌的90%以上。大约90%的HCC与广泛的危险因素相关，例如慢性乙型和丙型肝炎感染，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，酒精摄入和黄曲霉毒素暴露。肝癌患者的预后仍然很差;以欧洲为例，据估计在监测下被诊断为任何阶段HCC的患者的三年存活率约为47.3%，而在未监测下被诊断为HCC的患者的三年存活率低至21.8%。但是，近年来越来越多的新兴疗法有潜力改善这种前景。

IMbrave150研究于2020年DILC大会上发表，现已发表在《新英格兰医学杂志》上，该研究针对标准的全身疗法索拉非尼研究了atezolizumab和bevacizumab(atezo + bev)的联合治疗。在这项随机，开放标签的试验中，未接受过先前全身性治疗的无法切除的HCC患者接受阿泰佐珠单抗1200 mg静脉(IV)+贝伐单抗15 mg / kg IV或索拉非尼400 mg每日两次治疗。在总生存率和改进无进展生存期与联合治疗先前已在该试验中报道过。Atezolizumab的中位治疗时间为7.4个月，贝伐单抗为6.9个月，索拉非尼为2.8个月。据报道，接受atezo + bev的患者中有3-4%发生不良事件(AEs)(n = 329)，接受索拉非尼的患者中有55%(n = 156)。最严重的5级AE分别发生在5%和6%的患者中，接受atezo + bev的患者多于需要皮质类固醇治疗的索拉非尼(12%vs 3%)。两种治疗方法之间的免疫介导肝炎发病率相当，而其他特别令人关注的不良事件也以相似的发生率发生，且大多为轻度(1-2级)。

法国古斯塔夫·鲁西癌症中心的米歇尔·杜克鲁克斯教授说：“ Atezo + bev一般耐受性良好，并且这类疗法引起的不良事件是可以控制的。” 结合先前的疗效结果，这些数据表明，对于从未接受过全身性治疗的无法切除的HCC患者，应将atezo + bev视为新的护理标准。”

在第一线人群的1b期研究中还研究了多激酶抑制剂lenvatinib和pembrolizumab(一种抗编程死亡受体1单克隆抗体)的组合。患者每21天接受lenvatinib 12 mg /天(如果体重<60 kg，则接受8 mg /天)和pembrolizumab 200 mg静脉注射。在最初的安全阶段(第1部分)中有6位患者，没有报道剂量限制性毒性。

截至2019年10月31日，第二阶段(第2部分)包括80名患者，中位治疗时间为8.5个月，中位随访时间为11.5个月。中位总生存期为22.0个月(95%CI为14.6，不可估计)，中位无进展生存期为8.6个月(95%CI为6.9-9.7)。客观缓解率为43.8%(95%CI 32.7-55.3)，中位缓解时间为2.4个月(范围：1.2-11.8)，中位缓解时间为12.6个月(95%CI 6.5-18.7)。在83.8%(95%CI 73.8-91.1)的患者中实现了疾病控制(定义为完全缓解+部分缓解+稳定的疾病持续5周)。95%的患者发生了与治疗相关的AE，其中35%的患者出现了严重的不良事件和三例死亡。

在对CheckMate 040试验进行亚组分析后，还显示了先前接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者的令人鼓舞的结果。这项研究评估了三种不同剂量组合的nivolumab + ipilimumab的疗效和安全性。在接受3 mg / kg的ipilimumab和1 mg / kg的nivolumab的队列中，在先前接受过索拉非尼治疗的50例患者中，总缓解率为32%，包括四名完全缓解的患者，中位总生存期为22.8个月。该组合已被FDA批准为索拉非尼后的二线治疗。通过事先接触索拉非尼的持续时间(长达六个月与六个月以上)进一步分析了结果。缓解率(36%vs 29%)，疾病控制率(63%vs 46%)和中位总生存期(25.5 vs 19。2个月)在先前索拉非尼持续时间较长的患者亚组中数值更高。但是，亚组基线时较早索拉非尼持续时间较短的疾病特征较差，可能会对这些结果产生影响。就安全性而言，任何级别和3级或更高级别的治疗相关不良事件的发生率均相似。对于肝毒性同样如此，尽管在先前索拉非尼持续时间较短的患者中，天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)升高至3级或更高的频率更为频繁。亚组中患者人数少意味着必须对这些数据进行谨慎的解释。先前索拉非尼持续时间较短的亚组在基线时的疾病特征较差，可能会对这些结果产生影响。就安全性而言，任何级别和3级或更高级别的治疗相关不良事件的发生率均相似。对于肝毒性同样如此，尽管在先前索拉非尼持续时间较短的患者中，天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)升高至3级或更高的频率更为频繁。亚组中患者人数少意味着必须对这些数据进行谨慎的解释。先前索拉非尼持续时间较短的亚组在基线时的疾病特征较差，可能会对这些结果产生影响。在安全性方面，任何级别和3级或更高级别的与治疗相关的不良事件报道的发生率均相似。对于肝毒性同样如此，尽管在先前索拉非尼持续时间较短的患者中，天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)升高至3级或更高的频率更为频繁。亚组中患者人数少意味着必须对这些数据进行谨慎的解释。肝毒性也是如此，尽管在先前索拉非尼持续时间较短的患者中，天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)升高至3级或更高的频率更为频繁。亚组中患者的数量很少，因此必须对这些数据进行谨慎的解释。对于肝毒性同样如此，尽管在先前索拉非尼持续时间较短的患者中，天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)升高至3级或更高的频率更为频繁。亚组中患者的数量很少，因此必须对这些数据进行谨慎的解释。

西班牙纳瓦拉大学医学院的布鲁诺·桑格罗教授说：“诺沃单抗和伊匹单抗在以前用索拉非尼治疗的患者中产生了临床上有意义的益处，并具有可控的安全性。” “总的来说，我们的结果表明，NIVO1 + IPI3组合是第二线用于晚期HCC的有希望的新治疗选择，而与之前的索拉非尼给药时间无关。”

西班牙巴塞罗那医院诊所和EASL的Maria Reig教授说：“这项临床研究将对目前的先进HCC治疗格局产生重要影响，因为它标志着这些患者从单一药物到多种选择的演变。”理事会成员。“医师有责任和挑战来为每个患者选择最佳的顺序治疗。在这方面，EASL致力于支持患者组织和医师应对这一令人难以置信的复杂临床决策挑战，这不仅取决于治疗和病人的特征，也是地理因素。”