新疗法在高危实体瘤中显示出成功

时间:2020-08-25 13:11:06 来自:仰和健康

尽管进行了强化治疗,但高危实体瘤(如神经母细胞瘤,尤因肉瘤和横纹肌肉瘤)仍难以治愈,因为这些高危患者的疾病对治疗无反应。通过静脉或通过口进行的常规化学疗法仅将少量药物递送至肿瘤,这不仅使治疗无效,而且导致耐药性和严重的副作用,包括腹泻,骨髓抑制和继发性恶性肿瘤。

现在,在一项突破性研究中,费城儿童医院(CHOP)的研究人员表明,他们实验室中开发出的增强治疗方法可导致80%至100%患有耐药或高危实体瘤的小鼠长期缓解。今天在美国癌症研究协会的杂志《癌症研究》中描述了这项可能很快导致临床试验的研究。

癌症主管Garrett M. Brodeur医师表示:「我们的研究结果显示,我们开发的癌症治疗剂可有效治疗至少三种具有内在或获得性耐药性的高风险小儿实体瘤。该研究的共同资深作者,CHOP的易患病项目,以及Michael Chorny博士和Ivan Alferiev博士。“鉴于这种疗法除对付侵袭性疾病表现出显着的治疗效果外,对这些类型的肿瘤的毒性也可能比大多数癌症疗法低得多,我们认为这些结果值得在临床试验中进一步探索该药物。”

建立更好的专业药物

研究人员开发的药物是前药,是一种惰性药物,直到被人体转化为具有药理活性的药物为止。这项研究中的活性药物属于喜树碱家族,喜树碱是已知能促进细胞死亡并破坏肿瘤的化合物。其他喜树碱,特别是伊立替康和托泊替康,已被用于治疗实体瘤,但由于肿瘤要么最初对药物产生耐药性,要么随着时间的流逝产生耐药性,因此它们通常对高危疾病无效。伊立替康本身也是前药,其活性剂SN38显示有限的功效,因为它迅速失活并从体内清除,因此只有一小部分到达肿瘤。同时,伊立替康仍然设法引起严重的副作用,包括骨髓抑制和顽固性腹泻。

为了克服疗效差和毒性高的问题,研究人员设计了一种前药,该药通过易断裂的键与四臂聚乙二醇支架相连,从而将药理增强药物SN22的四个残基连接起来。通过以这种方式连接SN22组件,研究团队能够延长药物的循环时间,从而使肿瘤吸收的药物量增加了50到100倍。

由于其修饰的结构,SN22也像其他喜树碱一样,免受可能使其失活的酶的破坏,也不受可能将药物泵出肿瘤细胞的细胞转运蛋白的保护。总之,所有这些修饰都有助于更多的药物在肿瘤中蓄积,使其停留在细胞中而不被输出,因此肿瘤组织中的高药物水平持续了数小时和数天。

研究人员在几种疾病小鼠模型中测试了它们的前药,包括具有内在和获得性耐药性的神经母细胞瘤,耐化学性的尤因肉瘤和融合阳性的横纹肌肉瘤。SN22的前药递送在所有模型中均导致肿瘤完全消失,在80%至100%的病例中,这些完全缓解持续了6个月以上,而伊立替康治疗几乎没有效果。

更好的安全性

除了对耐药性肿瘤高度有效外,经过改造的前药的毒性也比伊立替康低。伊立替康导致肝酶升高和血细胞计数改变,而SN22前药则没有,也没有导致任何其他不良反应。SN22以前药形式递送还减少了健康器官对活性药物的暴露,并且与伊立替康相比,SN22的效力增强意味着研究人员可以使用更少的总药物来缩小肿瘤,这是一种缓慢而缓慢的方法来暴露组织长时间服用低剂量的药物。

Chorny说:“综合起来,我们在几种高风险癌症的临床相关模型中证明了我们前药的卓越功效和改善的生物相容性,使其成为一种有前途的新疗法,能够解决当前疗法的巨大局限,” Chorny说。“我们的策略易于扩展,我们期待评估其对患者的有效性和安全性。”

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