罕见肉瘤突变基因的发现有助于研发治疗药物

在这项研究中，科学家发现异常蛋白质如何破坏滑膜肉瘤中的基因表达。科学家们首次发现滑膜肉瘤中罪魁祸首融合蛋白具有癌症特异性靶向特性的分子基础。图片来源：Len Rubenstein / Broad Institute

为了增进对滑膜肉瘤的认识，滑膜肉瘤是一种高度侵袭性和罕见的年轻人癌症，达纳-法伯癌症研究所的科学家发现了一种异常蛋白质如何误导并破坏细胞中基因表达的控制，从而导致正常抑制的基因异常激活,促使了肉瘤肿瘤的恶性生长。

由Cigall Kadoch博士领导的研究人员说，这种新见解可以指导开发治疗滑膜肉瘤的药物，这种药物主要影响四肢的肌肉组织。肉瘤的根本原因是细胞意外-两种蛋白质的异常结合，导致“融合蛋白 ”的产生，从而使恶性功能异常。

“我们首次确定了在100%滑膜肉瘤病例中发现的罪魁祸首融合蛋白SS18-SSX的癌症特异性靶向特性的分子基础。” 卡多奇说。这项研究的资深作者Kadoch说：“重要的是，这为药物发现行业提供了一种强有力的新的治疗鉴定策略”，以开发药物来阻止异常融合蛋白与核小体之间的相互作用，这种结构将细胞中的DNA封装并组织起来“ 自然结构与分子生物学”的今天。

核小体，类似于线状珠子的线轴状结构，构成了染色质，染色质是一个术语，用来描述包裹在称为组蛋白的蛋白质上的DNA。染色质遍布整个基因组，在人类中大约包含20,000个基因和许多其他遗传信息。染色质结构的修饰由称为染色质重塑剂的蛋白质复合物完成，可调节基因的开启和关闭，以实现细胞和组织特异性目的。染色质重塑系统的功能异常与许多癌症和神经发育障碍有关，这是Kadoch实验室的主要工作重点。

在滑膜肉瘤中，SS18-SSX融合癌蛋白取代了BAF染色质重塑复合物中的正常SS18亚基或组件。结果，BAF染色质重塑复合物被“拖曳到染色质上的基因组周围的所有错误位点上”，以“异常激活它们并驱动滑膜肉瘤的基因表达和增殖，” Kadoch和她的团队先前在2018年的一项研究中表明。她解释说，这些“错误”的位点是染色质上以聚梳抑制复合物标记的区域，该区域通常使诸如干细胞基因之类的基因在不需要时不被表达。有人会想到一种复杂的交通系统，在这种交通系统中，成千上万的飞机或轮船通常会沿着特定的路线驶向指定的目的地，但是在某些癌症的情况下，这些船只的瞄准变得混乱，

但是，这项先前的工作并未揭示SS18-SSX融合蛋白和BAF复合物是如何错误地靶向基因组中那些被抑制的位点的：“直到现在，这都是一个谜。” Kadoch说。

在新论文中描述的实验中，Kadoch和她的合作者发现，SS18-SSX融合蛋白的极小片段与核小体上的所谓“酸性补丁”结合。酸性补丁是一袋带负电荷的分子，染色质重塑复合物(例如BAF复合物)可以停靠在其中。研究人员发现，SSX的一小部分(称为融合蛋白的“尾部”)仅由34个氨基酸组成，但与酸性补丁的结合极为紧密。具体而言，SSX尾部与被称为“组蛋白H2A(H2AK119Ub)泛素化”的组蛋白修饰“修饰”的核小体上的酸性补丁结合。

实际上，SSX的尾部结合得非常牢固，以至于它移开了一个通常与染色质上的复合物结合的称为SMARCB1(BAF47)的BAF复合物亚基。Kadoch指出：“这些复合物确实被卡住了，因此一旦到达该位点，它们就会留在那里并强烈激活那些与癌症相关的基因。”

研究人员称，全长SSX蛋白通常仅在睾丸中有活性，在睾丸中可能对精子的发育起作用。但是，当一部分SSX蛋白与BAF 复合物 SS18亚基融合(通过滑膜肉瘤中特征性的t(X; 18)染色体易位)时，会提示“不幸的情况”，从而导致染色质重塑或打开。 SSX尾部通过酸性补丁引导BAF复合物的区域，从而导致癌症相关基因的激活

Kadoch说，有了这些关于致癌融合蛋白如何靶向基因组上BAF 染色质重塑复合物，导致滑膜肉瘤相关基因激活的新见解，“这些结果表明，抑制SS18-SSX结合的BAF复合物与H2AK119Ub之间的相互作用小分子或肽标记的核小体可能被证明是滑膜肉瘤的可行治疗策略。”