利用“合成杀伤力”靶向癌症的新方法

人乳腺癌细胞的三维培养。图片来源：NCI癌症研究中心.

随着基因组测序的进步，癌症治疗越来越寻求利用“合成杀伤力”的思想，利用癌症特有的遗传缺陷来鉴定对癌细胞存活至关重要的靶标。

当不同基因中的非致命突变在细胞中结合后变成致命时，就会导致合成杀伤力。在2020年7月27日于美国国家科学院院刊(PNAS)上在线发表的一篇新论文中，路德维希癌症研究所圣地亚哥分校和加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究人员报告说，该酶被抑制了。导致与两种主要乳腺癌和卵巢癌相关的人类癌细胞死亡，在小鼠研究中降低了肿瘤的生长。

由高级研究作者理查德·科洛德纳(Richard D. Kolodner)博士，医学和细胞与分子医学杰出教授，路德维希癌症研究所圣地亚哥分校的成员组成的研究小组研究了酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)，在基础研究中，寻找合成的致命关系。

他们将Flap Endonuclease 1(FEN1)归零，这是一种参与DNA复制和修复的DNA结构特异性核酸内切酶。他们将注意力转向癌细胞，发现当他们使用小分子抑制剂或遗传消融法阻断FEN1的功能时，BRCA1和BRCA2突变型癌细胞系将被优先杀死。值得注意的是，正常细胞能够从FEN1抑制中恢复。

BRCA1和BRCA2基因通常可起到预防乳腺癌和卵巢癌以及其他癌症的作用，但是当突变时，可能会使人更容易患乳腺癌或卵巢癌或在年轻时罹患癌症。根据美国国家乳腺癌基金会的预测,不到10%的被诊断出患有乳腺癌的女性患有BRCA突变，但据估计，有55%至65%的具有BRCA1突变的女性将在70岁之前患乳腺癌，而到70岁时大约有45%的具有BRCA2突变的女性将罹患乳腺癌。

同样，具有BRCA突变的女性患卵巢癌的风险增加，而具有BRCA突变的男性患乳腺癌和前列腺癌的风险增加。

根据美国国家癌症研究所的资料，乳腺癌是美国最常见的癌症类型，每年约有276,000例新病例。根据美国国家癌症研究所的数据，前列腺癌是第四大最常见的癌症，新增191,930例，卵巢癌排名第17，每年估计新增21,750例。然后，Kolodner及其同事在免疫受损的小鼠异种移植模型中测试了该方法，发现FEN1抑制作用显着降低了肿瘤的生长。

研究人员说，他们的发现在两个方面具有重要意义：他们强调了使用酿酒酵母酵母作为发现合成致死性关系的遗传学工具的价值，并确定FEN1抑制剂是可能的治疗剂，以进一步发展以治疗具有目标脆弱性的某些癌症。