研究发现慢性炎症会增加胃肠道癌的风险

在一项新的研究中，研究人员将患病的结肠与健康组织进行了比较，以更好地了解炎症性肠病(IBD)在分子水平上与增加的结直肠癌风险之间的关系。来自惠康桑格研究所和剑桥大学医院的研究人员发现，受IBD影响的结肠细胞内DNA的变化速率是健康结肠中DNA的两倍以上，从而增加了这些细胞获得可能导致癌症的DNA变化的可能性。

这项于今天(7月21日)发表在《细胞》杂志上的研究还发现，与IBD相关的慢性炎症破坏了结肠的组织结构，使细胞可以在异常宽广的区域内扩张。结果为深入了解体内进化以及IBD和结直肠癌的发展提供了宝贵的见识。

IBD主要指溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，这些慢性病的特征是消化系统发炎，可能严重破坏患者的生活质量。在1990年至2017年期间，全球IBD病例数从370万上升至680万。尽管据认为炎症的发生是由于对肠道微生物的不适当免疫反应导致的，但该病的原因仍然未知。

与普通人群相比，患有IBD的人患胃肠道癌的风险增加。患者将为此进行定期监视，并且在某些情况下，可能会选择手术切除整个结肠，以减轻这种风险。

在这项新研究中，剑桥阿登布鲁克医院的临床医生提供了46名IBD患者捐赠的结肠组织样本，以及有关其病史和治疗的匿名信息。随后，惠康桑格研究所的研究人员使用激光捕获显微切割术切出了446个隐窝，隐窝是构成结肠组织的微小空腔，因此可以对它们进行全基因组测序。

分析这些序列以发现组织中的突变率，隐窝与比正常突变更多的任何基因之间的遗传关系。然后将它们与来自41个没有IBD的个体的412隐窝的序列进行比较，从而可以观察到慢性炎症对DNA序列的影响。

研究小组发现，患病组织的DNA变化比正常组织多两倍，而且疾病持续时间越长，这种过量的可能性就越大。

该研究还发现了进化过程的证据，其中特定基因的突变处于正选择之下。这些积极选择的突变中，有一些富含与大肠癌相关的基因，从而阐明了IBD与某些癌症之间的联系。研究人员还发现了与肠道免疫系统调节有关的基因突变的阳性选择以及细胞抵御结肠中细菌的能力的证据。

惠康大学桑格研究所的这项研究的第一作者Sigurgeir Olafsson说：“我们的身体在我们的一生中如何继续进化是我们生物学的基本组成部分。研究慢性疾病对该过程的影响一直令人着迷。 “发现证据表明肠道细胞遗传序列的改变可能在炎症性肠病的发作中具有直接作用。”

剑桥Addenbrooke医院的炎症性肠病(IBD)服务的临床负责人，惠康桑格研究所的名誉教员Tim Raine博士说：“结直肠癌是治疗IBD患者的主要临床问题之一。在这项研究中，我们发现，在IBD感染的肠道中，我们都能正常进行的正常突变过程得以加速，从而导致某些肠道细胞获得突变的速率增加了两倍以上，并且这也增加了患癌症的风险在IBD中。”

惠康大学桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)研究的作者彼得·坎贝尔(Peter Campbell)博士说：“人们早已认识到体细胞突变在癌症易感性中的作用。令人兴奋的是，看到我们和其他人现在用来理解癌症的方法正在被人们所接受。这些方法为我们提供了炎性肠病对发炎组织DNA序列影响的独特见解。”

IBD中以前无法解释的观察结果是，反复发作的发炎往往会影响相同的组织斑块，提示结肠有一些永久性改变。这些发现强调了基因突变是可能的解释，在免疫调节基因中某些阳性选择的突变发生在受慢性炎症影响的肠道的同一区域。

惠康大学桑格研究所的这项研究的主要作者卡尔·安德森博士说：“我们知道DNA的改变会导致癌症的发展，但是它们在诸如炎症性肠病(IBD)等常见的非癌性疾病中的作用尚未被发现。我们的研究表明，肠道内细胞DNA序列的体细胞变化可能有助于IBD的发展，我坚信，研究所有常见疾病(不仅是IBD和癌症)的体细胞突变都有可能提供有关疾病生物学的新颖见解并突出潜在的药物靶标。”