增强免疫记忆可减少癌症复发

达里奥·维格纳利(Dario Vignali)。图片来源：匹兹堡大学

UPMC Hillman癌症中心和匹兹堡大学医学院的研究人员在小鼠和人体样本中发现的新发现表明，在免疫细胞中阻断新近确定的“免疫记忆检查点”可以改善免疫疗法，并有助于预防癌症复发。这项研究发表在本周的《自然免疫学》上。

利用人体自身免疫系统抵抗癌症的免疫疗法药物彻底改变了许多癌症的治疗方法。它们的作用是阻断PD1等检查点抑制剂蛋白，消除免疫系统中杀死癌症的T细胞的制动器。但是，只有大约三分之一的患者对这些药物有反应。

弗兰克·迪克森(Frank Dixon)主席达里奥·AA·维格纳里(Dario AA Vignali)博士说：“由于只有一小部分人受益，因此仍有很多工作要做，以改善癌症的免疫疗法。”皮特医学院医学院的癌症免疫学博士学位，并且是UPMC Hillman Cancer Center癌症免疫学和免疫疗法计划的联合负责人。“我们的发现指出了一种重要的新的生物抗肿瘤机制，我们可以利用该机制提供针对肿瘤的持久，长期免疫应答。”

Vignali及其同事发现一种叫做Neuropilin-1(NRP1)的蛋白质在抑制对癌症的免疫反应中起着重要作用。

“我们知道NRP1存在于其他T细胞的表面，但是我们想知道它是否以某种方式改变了杀伤性T细胞的功能，”维格纳利实验室的博士后研究员Chang“ Gracie” Liu博士说。该出版物的作者。“我们认为它可能像任何其他免疫检查点分子一样起作用，阻断它可以防止肿瘤的生长。”

Liu和她的同事创造了一种转基因小鼠，其NRP1专门从仅杀伤性T细胞的表面去除。当他们将肿瘤细胞移植到该小鼠模型中时，他们期望与正常动物相比，肿瘤不会生长或生长更加缓慢，就像阻断其他检查点蛋白时所见的那样。相反，他们完全没有区别。

Liu说：“我们有点失望，并认为我们已经走到了尽头，因为看起来去除NRP1不会影响抗肿瘤免疫力。” “但是我们没有放弃，而是提出了一个不同的问题：NRP1是否改变了免疫系统记忆肿瘤的能力?”

他们去除了肿瘤，等待并再次将癌细胞移植到不同的位置，模仿了接受手术治疗的患者肿瘤如何复发。他们看到了巨大的影响。与正常小鼠相比，在杀伤性T细胞上基因缺失NRP1的小鼠可更好地抵抗继发性肿瘤，并对抗PD1免疫疗法的反应更为积极。

进一步的实验表明，神经纤维蛋白控制着T细胞如何发展并建立免疫记忆的命运。拥有NRP1会使杀伤性T细胞变得精疲力竭，尤其是长期对抗癌细胞无效，而去除NRP1则导致T细胞的免疫记忆增强-免疫反应在“看到”时有更强的反应能力又是肿瘤。

小鼠中的这些发现还与从患有皮肤癌或头颈癌的患者的血液中分离的T细胞的研究相关。与早期疾病相比，晚期头颈癌患者的“记忆”杀伤性T细胞亚群中NRP1水平更高，而这些细胞较少。在采用各种免疫疗法治疗的晚期皮肤癌患者中，杀伤性T细胞上较高的NRP1水平与治疗反应较差和记忆T 细胞池较小有关。

Vignali说：“这是关于如何控制抗肿瘤免疫力的全新领域，将为促进和增强癌症患者更持久，长期的抗肿瘤反应提供新的治疗机会。”

Vignali说，针对NRP1的药物已经在临床上与抗PD1免疫疗法相结合进行测试，这些临床试验将揭示更多有关免疫记忆在对抗癌症中的作用的信息。“这就是坚持不懈得到回报的原因。当我们最初的假设被证明是不正确的时，我们一直在追求其他可能性，并最终获得了重要的新发现。”