为什么胰腺导管腺癌如此致命

时间:2020-05-20 13:29:25 来自:仰和健康

人类胰腺癌肿瘤的显微照片,显示彼此非常接近的不同类型细胞的混合物。促肿瘤的p63阳性癌细胞染成红色,嗜中性粒细胞橙色,成纤维细胞染成白色,其他p63阴性癌细胞染成绿色。鉴于p63阳性胰腺癌细胞分泌炎性因子,该图像显示了这些癌细胞如何与周围细胞通讯并促进人类患者的炎症过程。样品通过多重免疫荧光染色。图片来源:Vakoc实验室/ CSHL,2020年

胰腺导管腺癌(PDA)是致命的癌症,一年内可杀死患者。CSHL教授克里斯托弗·瓦科(Christopher Vakoc)和他的前博士后蒂莫西·萨默维尔(Timothy Somerville)发现了胰腺细胞如何失去其身份,获得致命的新身份,并募集附近的细胞来帮助它们生长,促进炎症并侵袭附近的组织。这种理解可能会促进类似于针对其他癌症开发的新疗法。

Vakoc说:“我们认为这些肿瘤如此具有侵略性的部分原因是它们利用了正常细胞。这些肿瘤附近的正常细胞实际上是该疾病的同谋者,并且正在被选择使用。从而创建了一个相互协作的细胞群落,以驱使这种侵袭性癌症扩散和转移。最终,我们认为我们通过了解这两种机制已经了解了为何这种肿瘤如此具有侵略性。”

Somerville发现了两个在PDA中高度丰富但在正常胰腺中却不丰富的转录因子:ZBED2(也发音为Z床)和p63。

ZBED2混淆了胰腺细胞自身的身份。它取代了胰腺细胞执行其正常功能作为胰腺细胞所需的另一种转录因子。ZBED2将胰腺细胞转变为鳞状细胞,这是一种在皮肤中发现的细胞。结果最差的患者的肿瘤中鳞状细胞水平最高。

当Somerville开始研究时,对ZBED2知之甚少。他说:“ ZBED2是一个基因。它产生一种蛋白质,即转录因子ZBED2。完全未知的是该蛋白质ZBED2的实际作用。我们能够证明它是一种转录因子,这意味着它可以与DNA结合并调控其他基因。我们能够证明其调控的基因类型。”

较少的中性粒细胞导致胰腺肿瘤的炎症较少。在这张取自小鼠的胰腺肿瘤标本的显微照片中,中性粒细胞显示为红色,所有其他细胞显示为蓝色。左图显示了由p63阳性胰腺癌细胞形成的肿瘤,右图显示了相同的胰腺癌细胞,但研究人员使用了一种遗传技术CRISPR来阻止细胞表达p63。请注意,p63阴性肿瘤中的中性粒细胞少得多(右)。样品通过免疫荧光染色。图片来源:Vakoc实验室/ CSHL,2020年

p63募集附近的细胞,主要是嗜中性粒细胞和成纤维细胞,以支持癌性鳞状细胞。萨默维尔说:“他们改变了肿瘤的微​​环境,使其更具炎症性和侵略性。这正是导致这组胰腺癌患者特别糟糕的结果的原因。”

PDA众所周知对化学疗法有抵抗力。炎症的壁细胞使得难以对抗肿瘤药物来访问肿瘤。萨默维尔(Somerville)相信,了解ZBED2和p63如何使这种癌症变得如此具有侵略性,将发现科学家可以预防或至少减缓其生长的方法。Somerville指出:“这与利用转录因子有关。如果我们了解它们的功能,就可以利用它们向我们展示如何思考治疗该疾病的不同方法。”

FDA已经批准了针对乳腺癌,白血病和前列腺癌中转录因子的药物。Vakoc的实验室正在寻求将这一概念用于其他类型的癌症,例如PDA。

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