科学家揭示癌细胞如何穿上隐形衣

靶向癌细胞表面一种称为程序性死亡配体1(PD-L1)的蛋白质的免疫疗法药物已迅速成为治疗多种形式癌症的主要手段，而且效果也十分显著，但癌细胞如何开启这种蛋白质的确切方法尚未完全了解。UT西南医学中心科学家的新研究近日在线发表在《自然癌症》上，列出了该机制的关键部分。这些发现可能会提供新的靶点，从而可能进一步改善当前癌症免疫疗法的效果。

大约十年前，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了新型药物中的第一种药物，称为检查点抑制剂。这些药物逆转了许多类型癌细胞用来避免被免疫系统发现的掩蔽机制，被称为T细胞的抗癌免疫细胞攻击肿瘤。阻断这些隐形蛋白之一PD-L1及其受体在T细胞表面的相互作用，便构成了目前市场上几种药物的基础，包括nivolumab，pembrolizumab和atezolizumab。尽管这些药物已在多种类型的癌症中取得进展，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)，但癌细胞如何过分表达PD-L1来保护自身免受免疫系统攻击一直是个谜。

为了帮助回答这个问题，UT Southwestern分子生物学副教授Kathryn A. O'Donnell博士和她的同事们首先广泛地研究了哪些基因可以作为NSCLC中制造PD-L1的调节剂。研究人员利用CRISPR作为分子剪刀来去除特定基因，从而分别去除了人类NSCLC细胞系中的19,000个基因。然后，他们使用了荧光PD-L1抗体来查看哪些细胞具有更多或更少的PD-L1。这样一来，他们就可以识别出通常会促进PD-L1产生的基因或正调节剂，以及阻碍PD-L1产生的基因或负调节剂。

他们发现用于制造PD-L1的有效抑制剂是称为UROD的基因，它在产生血红素中起关键作用。这种含铁化学物质对于在红血球中携带氧气至关重要，但在其他细胞中也广泛需要维持正常平衡。为了证实这些发现，研究人员使用其他方法去除了NSCLC细胞中的血红素，这也触发了肺癌细胞产生更多的PD-L1蛋白。当将耗尽UROD的肿瘤植入健康小鼠后，它们的生长速度明显快于缺乏有效免疫系统的小鼠。这些发现表明，通过激活PD-L1的产生，该基因通过抑制抗肿瘤免疫力来加速癌症的发展。

进一步的实验表明，阻碍血红素生成的是一种称为综合应激反应(ISR)的途径，细胞广泛用于处理多种应激条件，例如低氧，毒素或营养不足。在这些条件下，NSCLC细胞依靠一种称为eIF5B的蛋白质的专门的机制来增加PD-L1的产生。研究人员发现，仅用这种单一蛋白质刺激细胞就可以提高PD-L1的产生，甚至不影响血红素的合成。

通过检查在各种癌症中过度生产或生产不足的基因的数据库，研究团队发现，eIF5B在肺癌中经常过度生产，而在肺癌患者中这种过度生产是预后不良的标志。

O'Donnell说：“开发专门针对这种蛋白质或参与制造PD-L1的其他蛋白质的新药物可能有助于提高目前使用的免疫疗法药物的成功率。”