研究揭示了过度突变的恶性脑肿瘤如何逃脱免疫疗法和化疗

细胞中充斥着大量DNA突变的癌症，通常会对称为检查点阻断剂的药物产生显著反应，这些药物可释放免疫系统来对抗肿瘤。但是一项新的研究表明，神经胶质瘤一般对免疫药物并无反应，即使肿瘤细胞发生“过度突变”--有成千上万的DNA突变在其他类型的癌症中，会激发免疫系统进入攻击模式。

波士顿和巴黎的科学家对《自然》所报道的10,000多个神经胶质瘤和临床结果进行了分析，结果发现，肿瘤高突变的神经胶质瘤患者在接受检查点阻断剂治疗后实际上没有明显获益。这一发现有些出乎意料，因为免疫检查点阻断剂已被证明对其他类型的癌症(包括黑素瘤，结直肠癌和子宫内膜癌)有效，只要它们的细胞具有缺陷的DNA损伤修复机制并发生超突变。

该研究结果进一步证明了恶性脑肿瘤所带来的挑战，这些恶性脑肿瘤最初是通过手术进行治疗，但很难完全清除，因此需要进行全身性放射治疗和化疗。免疫疗法已成为近年来治疗癌症的重要工具，但尚未在脑肿瘤中显示出很大的益处。

Sorbonne大学神经肿瘤学家Mehdi Touat博士说：“似乎在神经胶质瘤中，可能有成百上千的DNA突变，但免疫系统仍然受到抑制，最终无法识别出癌细胞是异常的。”

结果还表明，在预测谁将从免疫检查点治疗中受益时，突变的质量会很重要。数据表明，胶质瘤中缺乏免疫反应可能是由于大脑中免疫抑制的几个复杂方面所致，这需要进一步表明。通过增加细胞毒性淋巴细胞使肿瘤微环境浸润，可能需要改善神经胶质瘤的免疫治疗反应。

Ligon指出，这项研究还显示了替莫唑胺(神经胶质瘤的标准化学疗法)如何治疗，会导致肿瘤变得高度变异并对进一步治疗产生抵抗力。替莫唑胺确实会使患者受益，但在某些患者中，它似乎还会引起可以抵抗药物的超突变细胞的出现，然后这些幸存的神经胶质瘤细胞使得肿瘤再度进展。

研究人员说，研究结果并不表明替莫唑胺不能用于神经胶质瘤患者，但是一旦耐药形成，用替莫唑胺进行进一步治疗将无效。他们表明，使用另一种称为洛莫司汀(CeeNU)的化学疗法治疗对于某些患者似乎仍然有效。

《自然》杂志的作者David Reardon,说：“我们证明，服用替莫唑胺的时间越长，他们的肿瘤就越可能发生突变。用洛莫司汀治疗与抗药性过高突变无关，所以对于对替莫唑胺有抗药性的患者来说，洛莫司汀可能会带来不错的效果。我们的研究数据也表明可以进一步尝试这种方法。”