新批准的白血病药物将有望治疗肺癌患者

时间:2020-03-20 09:25:40 来自:仰和健康

两种新近批准的白血病药物可用于抵抗治疗性肺癌,预计将于今年晚些时候在多伦多和克罗地亚萨格勒布启动一项临床试验,以对其中一种药物进行评估。由CCBR分子遗传学和生物化学教授Igor Stagljar领导的研究人员,开发了一种活细胞药物发现工具可用来进行评估,该方法用于鉴定靶向癌细胞中特定突变的小分子。

研究人员确定了吉列替尼和米多斯汀(已批准用于特定形式的白血病患者的两种药物)作为具有三重突变型表皮生长因子受体(EGFR)的肺癌患者的潜在治疗方法。而这些患者对现有的疗法具有高度耐药性。Stagljar说:“对肺癌患者来说,耐药性是一个大问题。我们的新技术能够帮助我们找到可用于治疗癌症的分子。”

多伦多团队希望在首批启动gilteritinib的临床试验中证明这些药物的疗效。领导该研究的肿瘤学家Adrian Sacher说:“目前已知人类可以安全的使用吉尔替尼,我们只需证明其疗效,并使它们对具有耐药性的肺癌患者提供一种新颖的治疗选择。”

肺癌使全世界导致癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌是最常见的疾病类型,在北美约有五分之一的病例是由EGFR突变引起的。EGFR是调节细胞增殖的细胞表面受体,属于一类蛋白质,称为受体酪氨酸激酶(RTK)。致癌突变使受体过度活跃,并刺激细胞分裂。

有数十种批准的激酶抑制剂药物靶向受体的催化域中的特定突变,但肿瘤很快会获得新的突变并具有耐药性。有三分之一的肺癌患者在使用奥美替尼(一种于2017年批准的针对双突变EGFR的最后治疗药物)六至九个月内,会产生对治疗有抵抗力的C797S突变。

为了保持疾病的领先地位,科学家们寻求确定可以靶向治疗后出现的突变的药物。但是,大多数方法都是基于试管的,并且专注于发现新的激酶抑制剂。因此,有前途的候选药物通常不适合用作治疗剂,因为它们不能穿透细胞,或者由于其他细胞因子会改变其作用。

Stagljar团队开发的工具通过直接在活细胞中测试潜在的药物分子,克服了这些障碍。名为MaMTH-DS的哺乳动物膜两杂交药物筛选技术采用多合一方法,该方法可以鉴定进入细胞并靶向其自然环境受体的候选药物。

Stagljar解释说:“这种方法的益处是可以在活细胞中进行此操作,在那里将拥有对信号转导很重要的所有其他分子机制。并且,这些化合物的捕捞剂量非常低,这使我们能够同时测试通透性和毒性。”此外,MaMTH-DS可以鉴定不仅靶向受体激酶活性,而且还靶向其与其他细胞蛋白相互作用的药物分子。

在原理验证研究中,研究小组寻找了可靶向三联突变EGFR中赋予耐药性的C797S突变的小分子。通过对近3,000个分子的筛选,发现了四种对正常受体没有影响的有前途的化合物,这就意味着这些药物对健康细胞造成伤害的可能性较小。

除了Midostaurin和gilteritinib(后者将在约20名肺癌患者中带有C797S突变的肺癌患者的试验研究中进行测试)之外,该研究还揭示了两个更有希望的分子。这些分子中的一种称为EMI1,以一种全新的方式作用于突变型EGFR,不是通过抑制其激酶活性,而是在其他分子机制的帮助下将受体靶向降解。研究人员认为,EMI1的作用机制更为复杂,将使肿瘤更难产生耐药性。

Stagljar与Rima Al-awar及其安大略省癌症研究所(OICR)的药物化学团队合作,在改善EMI1分子缩小肿瘤的能力之前,在动物癌症模型和最终患者中进行了评估,开发出一种改良版的EMI1分子。

分子细胞生物学和遗传学研究所常务理事Marino Zerial表示:“Stagljar研究团队开发的这个方法的优点在于,能够鉴定出可以通过新的作用机理发挥作用的小分子抑制剂,而这些新的作用机理可以避免传统药物开发策略的检测。”

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