美国研究小组发现血癌耐药基因以及可能逆转耐药的方法

时间:2020-03-10 09:58:21 来自:仰和健康

从左到右:圣裘德生物统计学系的成澄博士;圣裘德的罗伯特·奥特里,和圣裘德大学药理学系药师威廉·埃文斯。

圣裘德的研究人员开发了一种新颖的策略来鉴定导致白血病细胞对化学疗法具有抗性的基因。该基因与最常见的儿童癌症的糖皮质激素耐药性有关。研究人员还发现了一种可以抵抗耐药性的药物。这项研究发表在《自然》杂志上。该方法扩展了整个基因组测序产生的动力,并显示了整合基因组其他维度的能力。

研究人员使用该方法鉴定了一个新基因 CELSR2,该基因与急性淋巴细胞白血病(ALL)对糖皮质激素的耐药性有关。它是14个新发现的基因之一,与抗类固醇有关,类固醇是治疗ALL必不可少的药物。该发现使研究人员发现了药物venetoclax,并证明其可能逆转耐药性。

“药物耐药性是导致儿童和成人白血病治疗失败的主要原因,尽管现在约有90%的急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童和青少年成为长期幸存者,但ALL仍然是小儿癌症死亡的主要原因,并且在成人中难以治愈。”

埃文斯说:“类固醇在急性淋巴细胞白血病的治疗中起着至关重要的作用。大约有20%的急性淋巴细胞白血病儿童和40%的成人存在高耐药性的。但是在这项研究之前,耐药的原因尚未被发现。”

寻找耐药的根源

为了寻找答案,研究人员测量了白血病细胞中六种类型的基因组和表观遗传特征,然后创建了一条计算管道,将每种遗传特征聚集到单个基因上。目的是确定哪些基因与类固醇抗性最密切相关。

然后研究人员使用了诸如CRISPR基因编辑等先进方法和先进的统计工具来对基因进行优先级排序以进行进一步研究。

这项研究的重点是白血病对类固醇(如泼尼松和地塞米松)的抵抗力。该管道还被用于研究白血病对其他14种抗癌药物的耐药性。

这些方法包括分析和验证约500名新诊断为ALL患者的数据。研究人员寻找类固醇耐药性与基因变异,基因表达,基因调控和其他因素之间的联系。

St. Jude生物统计学系的合著者成澄博士及其同事开发了一种统计工具,用于对19,700多个基因对类固醇抗性的贡献进行排名。该工具称为P值的截断聚合或TAP。

研究人员在人类ALL细胞系中工作,使用CRISPR基因编辑技术敲除整个基因组中的基因,作为识别耐药性的另一种方法。

除了鉴定新基因外,该策略还鉴定了38种已知引起类固醇抗性的基因中的78%和100%涉及的分子途径。

抗类固醇

CELSR2是与类固醇耐药性最密切相关的基因。患者白血病细胞中CELSR2表达的减少以及实验室中ALL细胞的增加与类固醇耐药性相关。在这项研究中,儿童和成人中约有一半的抗类固醇的ALL的CELSR2表达降低。

研究人员表明,降低CELSR2蛋白的水平可能会促进BCL2蛋白表达的增加从而出现抗类固醇现象。同时研究人员发现Venetoclax是一种常用于治疗老年人常见的白血病亚型的药物,可抑制BCL2蛋白的表达。

在实验室的模型系统中以及在具有表达低CELSR2的小鼠模型中,venetoclax通过抑制BCL2减轻类固醇耐药性。当使用Venetoclax对出现抗类固醇的小鼠进行治疗时,小鼠的生命得以明显延长。

埃文斯说:“研究结果表明,将venetoclax与目前的缓解诱导疗法相结合,具有潜在的益处,可以克服类固醇耐药性并提高ALL化疗的有效性。”

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