神经纤维蛋白为乳腺癌对激素治疗的抗性提供新思路

癌细胞分裂过程中的癌细胞。图片来源：国立卫生研究院

由贝勒医学院的科学家领导的国际研究人员团队对神经纤维蛋白的功能有了新的见解，神经纤维蛋白是由NF1基因产生的一种肿瘤抑制因子。神经纤维蛋白通过抑制RAS癌症驱动基因的活性来抑制癌症的生长。这项新研究揭示了神经纤维蛋白前所未知的功能(直接抑制由雌激素受体-α)ER控制的基因表达。当神经纤维蛋白丢失时，RAS和ER功能均被激活，从而引起ER阳性乳腺癌的治疗耐药性和转移。

这些发现表明必须结合两种药物的疗法才能有效抑制该类癌症，即能有效降解ER的选择性雌激素受体下调剂(SERD)如氟维司汀和抑制RAS下游信号传导的MEK抑制剂，如selumetinib或binimetinib，才能有效地进行治疗。当在动物模型中测试这种联合疗法时成功使肿瘤消退，研究人员正在准备下一步对患者进行临床试验。

神经纤维蛋白的损失导致他莫昔芬和芳香化酶抑制剂的耐药性

该团队2018年发表于《自然》中的一项研究中，首次研究了神经纤维蛋白损失的重要性，该研究中对肿瘤DNA进行了测序，以寻找可能促进对他莫昔芬耐药的突变，该突变通常用于预防ER阳性乳腺癌的复发。

丹·邓肯综合癌症中心的莱斯特和苏·史密斯乳腺中心的埃里克博士说：“当我们检查NF1的突变模式时，我们观察到不良的患者预后仅在神经纤维蛋白丢失时发生，而不是通过选择性影响RAS调节的突变发生。这向我们表明神经纤维蛋白可能具有多种功能。”

这个想法引发了由张泽毅博士领导的研究，研究了在ER 阳性乳腺癌细胞中神经纤维蛋白的功能。他的一项早期实验表明，当NF1的表达受到抑制时(肿瘤中神经纤维蛋白的损失)，其产生的ER阳性乳腺癌细胞反而被他莫昔芬刺激而不是像往常一样受到抑制。此外，这些神经纤维蛋白耗尽的细胞对极低浓度的雌二醇敏感。

马修·埃利斯(Matthew Ellis)博士，贝勒大学的麦克奈尔学者共同资深作者说：“这些发现的临床相关性立即显现出来，因为它表明，当肿瘤失去神经纤维蛋白时，降低癌细胞可用雌激素水平的他莫昔芬或芳香酶抑制剂将是错误的治疗选择。”

关键性突破：将神经纤维蛋白与内质网物理连接

后续的基因表达研究均强烈提示神经纤维蛋白的行为类似于经典的ER联合抑制剂。研究者称：“联合抑制剂必须直接结合内质网，但是该小组在没有更多证据的情况下尚未开始该实验，因为这样做并不简单。”

“有一天查尔斯漫不经心地问我神经纤维蛋白是否有一个富含氨基酸亮氨酸和异亮氨酸的区域，因为共同抑制因子利用这些基序结合内质网，这使我意识到神经纤维蛋白的确具有这种功能。”张泽毅博士说，“实际上，神经纤维蛋白具有两个这样的基序，它们以协同方式介导ER结合。这些基序在癌症中经常发生突变，但不是RAS调节所必需的。”

治疗神经纤维蛋白缺乏的ER 阳性乳腺癌的方法

由于发现他莫昔芬或芳香化酶抑制剂对神经纤维蛋白缺乏的ER 阳性乳腺癌肿瘤无效，不过模型试验中被用来降解ER的药物氟维司群仍然有效。但是，氟维司群只能暂时抑制肿瘤的生长，因为神经纤维蛋白的丢失会诱导继发的RAS依赖性氟维司群耐药。可以通过添加MEK抑制剂，阻断RAS下游的关键信号通路，从而抑制RAS依赖性的产生。

该团队使用患者衍生的异种移植(PDX)小鼠模型验证了这种联合治疗策略，该模型可以维持源自其的原始人类肿瘤的基因组学和药物反应。该PDX来源于几行内分泌治疗失败且已产生氟司韦特耐药性的患者。

张泽毅博士说：“ 联合疗法的结果令人鼓舞，肿瘤缩小到几乎无法检测到的水平。我们的下一个目标是在临床试验中测试这种联合疗法，以确定其在临床上的治疗潜力。”

Baylor的Dan L Duncan综合癌症中心精密医学副主任Ellis说：“至少有10%的转移性ER阳性肿瘤中存在神经纤维蛋白损失。作为这些新数据的结果，我们现在正在开展一项将MEK抑制剂与氟维司群合用的临床试验。有趣的是，我们发现MEK抑制剂还被用于控制遗传性受损NF1基因的神经纤维瘤病患者的周围神经肿瘤。这有助于理解为什么女性神经纤维瘤病患者的乳腺癌发病率也更高。”