昆士兰大学新研究表明：PCZ有助于提升肿瘤细胞内的药物靶标表达

最近的研究发现，临床上用于治疗恶心与精神病的药物丙卡巴肼(PCZ)可以抑制肿瘤细胞表面受体的内在化，从而增强抗癌抗体与受体结合并增强免疫功能的能力。PCZ通过暂时增加抗癌受体在肿瘤细胞表面上的聚集，增强抗癌抗体结合效率，减缓小鼠肿瘤生长。同样的，PCZ在治疗癌症患者时也会地导致患者体内肿瘤细胞上的受体簇集。这项研究于3月5日发表在《细胞》杂志上。

昆士兰大学癌症研究人员菲奥娜·辛普森说：“这代表了在临床方法上潜在的颠覆性变化，因为有可能在患者肿瘤细胞内暂时移动药物靶标，从而改善治疗靶标。”

除治疗恶心和精神病外，PCZ目前还用于实验室研究，作为内吞作用的抑制剂，该过程是将物质带入细胞的过程。诸如PCZ之类的分子对内吞作用的暂时抑制已用于许多临床应用，包括控制病毒感染，癫痫和慢性肾脏疾病。

为了帮助使这种方法更接近于临床翻译，Simpson和她的团队最近开发了一种成像方法来可靠地测量人类的胞吞作用。当他们分析鳞状细胞癌患者的肿瘤样本时发现，表皮生长因子受体(EGFR)蛋白质的内吞作用减少使对西妥昔单抗的临床反应更好。辛普森说：“我们发现，如果我们通过抑制摄取过程(即内吞作用)来阻止药物靶向进入细胞内，我们将获得针对小鼠肿瘤的巨大免疫反应。”

辛普森说：“这导致了一个概念，即暂时停止作为单克隆抗体疗法靶点的受体的内吞作用可以改善临床效果。” 他们的发现表明，抑制机体内细胞的内吞行为，会增加肿瘤细胞表面EGFR的簇集，从而增加受体与抗体结合的可用性，从而可以改善使用某些治疗性抗体治疗的患者的预后。

在新研究中使用不同的治疗性抗体探索这一想法时，Simpson和她的团队发现PCZ改善了肿瘤细胞对西妥昔单抗的免疫反应。在患有癌症的小鼠中，与单一疗法相比，PCZ和西妥昔单抗联合治疗可逆转西妥昔单抗治疗的耐药性并抑制肿瘤生长。同样，与PCZ和阿维鲁单抗(PD-1单抗)联合使用的疗法比单独的两种疗法更能抑制小鼠的肿瘤生长。辛普森说：“这些发现突显了治疗性抗体靶向分子在肿瘤细胞表面的关键作用。”

为了开始测试这种方法对人体的安全性，辛普森和她的团队进行了一项开放性，不受控制的单中心概念验证研究。在该研究中，单剂量PCZ静脉内给药于鳞状细胞癌患者，在PCZ治疗之前和之后进行肿瘤活检。对四名患者的结果分析表明，PCZ增加了西妥昔单抗的结合位点和EGFR在肿瘤细胞表面的聚集。辛普森说：“据我们所知，这是人类对内吞作用的首次验证。”

此外，就西妥昔单抗结合位点的可用性而言，肿瘤细胞变得更加同质。辛普森说：“患者在接受PCZ治疗前，药物靶标只存在于体内某些细胞表面。而在PCZ治疗之后，它们都在其表面上具有药物靶标，因此它解决了异质性问题，”辛普森说。“PCZ可以克服肿瘤细胞表面影响药物效果的药物靶标异质性问题，从而大大改善治疗性抗体的临床益处。”

目前，辛普森(Simpson)和她的合作者正在进行IB期安全性试验，以测试西妥昔单抗和PCZ在头颈癌，三阴性乳腺癌和腺样囊性癌中的组合。辛普森说：“我们需要首先通过试验证明疗效，但如果行之有效，我们就可以将其用于改善许多不同癌症以及其他用途的疗法。”