可靶向并抑制癌细胞永生机制的分子工具

癌症的主要特点之一是癌细胞的永生性。西北大学的有机化学家和他的团队现在已经开发出一种有前途的分子工具，该工具可以靶向并抑制细胞永生性的基本机制之一：端粒酶。在正常细胞中也具有端粒酶基因，但通常不表达。而在大约90%的人类癌细胞中端粒酶过度表达，这也已成为癌症研究人员的重要研究课题。

这项研究的负责人Karl A. Scheidt教授说：“端粒酶是使癌细胞永久存活的主要酶。我们希望能够缩短这种永生状态。现在，我们设计了首个与端粒酶不可逆结合的小分子，从而关闭了它的活性。这种机制或许能为治疗癌症和了解细胞衰老提供新途径。”Scheidt是温伯格文理学院的化学教授，也是西北大学芬伯格医学院的药理学教授。该研究发表于ACS化学生物学杂志上。

小分子设计的大创意来自自然。十年前，Scheidt对细菌产生的色霉素的生物活性很感兴趣，该动蛋白已被证明可以抑制端粒酶。Scheidt和他的团队以色霉素设计为出发点。多年来，生产了200多种化合物，其中被称为NU-1的化合物是最有效的化合物，并且它的合成只需不到五个步骤。

Scheidt说：“ NU-1抑制端粒酶的机制不同于之前的其他酶。它是通过形成共价键来实现的。NU-1的另一个优势在于其分子结构使科学家能够增加药物治疗等药物的含量。”

所有的人类细胞都具有端粒，即短的DNA序列，其末端覆盖着DNA每条链的末端。它们的工作是保护我们的染色体和DNA。每当细胞分裂时，端粒就变短，知道耗尽。相反，癌细胞能增强的端粒酶活性，可以通过逆转正常的端粒缩短过程而变得永生。端粒酶反复复制端粒，延长了端粒。从而使癌细胞达到无限增殖和永生。

端粒酶数十年来一直是癌症治疗研究的目标。在开发了新化合物之后，Scheidt及其团队与芝加哥大学的Stephen Kron教授和悉尼儿童医学研究所的Scott Cohen展开了合作，研究集中于新化合物如何在分子水平上与端粒酶相互作用，以及端粒酶抑制作用如何使细胞对化学疗法和辐射敏感。该研究是在人类细胞中完成的。

通过研究其机理，可使NU-1的效果升至最高。Scheidt说：“我们正在测试这种精致的工具，以了解它可以做什么并了解有关端粒酶的更多信息。我们还将继续使它变得更好。”

Scheidt教授表示，下一步是制造更有效的化合物并会在动物模型中进行研究。