基因“指纹”暗示肠道细菌与肠癌有关

根据一项今日于《自然》杂志上发表的研究，肠道中常见的一种细菌可能导致肠癌。荷兰，英国和美国的科学家表明，大肠杆菌菌株释放的毒素会导致肠道内膜细胞DNA损伤的独特模式，他们将其称为基因“指纹”。经研究发现，指纹也会出现在肠癌肿瘤中，这是首次显示出细菌毒素与驱动癌症发展中基因变化之间的直接联系。

研究小组认为，在肠道内衬细胞中检测到这种特定的DNA损伤可能使医生能够识别出罹患这种疾病的较高风险的人，并与当前的肠癌筛查测试一起使用。

细菌注入类器官腔的示意图，以及此类类器官的荧光显微镜图像。人肠类器官(绿色)充满了标记细菌(蓝色)。图片来源：Cayetano Pleguezuelos-Manzano，Jens Puschhof，Axel Rosendahl Huber，©Hubrecht Institute。

荷兰Hubrecht研究所的Hans Clevers教授及其团队着重研究了一种产生大肠杆菌毒素的大肠杆菌菌株，与健康人群相比，肠毒素人群的粪便样本中这种毒素更常见。由于大肠菌素可能会对实验室中生长的细胞造成DNA损伤，因此他们认为这种毒素可能会对肠道内衬的细胞产生同样的作用。

研究小组使用了人类肠道类器官，这是实验室中生长的肠道的微型复制品，并将它们暴露于产生大肠杆菌素的大肠杆菌中。他们分析了5个月后类器官中肠道细胞的DNA序列，发现其中的DNA损伤是暴露于不产生大肠菌素的大肠杆菌类器官的两倍。

研究人员还发现，大肠菌素引起的DNA损伤遵循两种非常特殊的模式，例如指纹，这是毒素特有的。

为了确定由细菌引起的DNA损伤是否在肠癌中起作用，研究人员随后在来自英国和荷兰的5500多个肿瘤样品的DNA序列中，由美国国家癌症研究所的Henry Wood博士和Philip Quirke教授协助进行了分析。

首先，他们检查了3600多种不同癌症类型的荷兰样本中的两个大肠菌素DNA损伤指纹。指纹存在于多种肿瘤中，与其他类型的癌症相比，在肠癌中存在的频率更高。

大肠菌素与特定DNA序列结合的插图。图片来源：DEMCON | nymus3D，©Hubrecht Institute

然后，研究人员特别改进了他们对肠癌肿瘤的研究，并分析了来自英国的2000多种肠癌样本。在这些样品中，大肠菌素指纹图谱存在于4-5%的患者中。这表明在英国，产生大肠杆菌素的大肠杆菌可能对每20例肠癌病例中的1例产生影响。研究人员认为，尚需进一步研究来阐明毒素在这些情况下可发挥多少作用，以及是否存在微生物组的其他成分与肠癌的早期阶段有关。

Hubrecht研究所的Grand Challenge共同研究员Hans Clevers教授说：“众所周知，诸如烟草或紫外线之类的物质会引起DNA损伤的特定模式，这些指纹可以告诉我们很多有关过去可能导致癌症的风险的信息。首先，但这是我们第一次在肠道癌中发现这种独特的DNA损伤模式，这种损伤是由生活在我们肠道中的细菌引起的。寻找DNA损伤指纹图谱可用于鉴定那些罹患此病风险更高的人。”

利兹大学大挑战共同研究员Philip Quirke教授说：“我们的目标是了解肠癌的病因，因此发现大肠菌素的作用是重要的一步。作为大挑战小组，我们现在正在寻找以及与肠癌有关的其他细菌及其毒素，我们希望能鉴定出更多的DNA损伤指纹，以更好地描绘危险因素。

然后，我们需要研究如何减少肠道中高风险细菌的存在。但这就是将来的一切，因此，现在人们应该继续饮食健康，参加肠癌筛查。”

大挑战患者倡导者约翰·巴恩斯(John Barnes)说：“作为癌症幸存者，我不希望其他人经历我经历过的事情。在仍可治疗的早期阶段捕获肠癌有可能挽救数千例人们的生活。这项出色的研究使我希望人们将来可能不必患肠癌。”

英国癌症研究中心高级健康信息经理尼古拉·史密斯(Nicola Smith)表示：“医生对肠癌如何发展了解得越多，他们越能发现肠癌并帮助人们降低风险。现在人们已经可以采取一些措施来减少患肠癌的风险。不吸烟，保持健康的体重，少吃高纤维，少吃红肉和加工肉的饮食都将有所帮助。对于那些有资格的人，参加肠筛查有助于在早期发现疾病。”