自噬基因在卵巢癌中起抑癌作用

时间:2020-02-16 09:53:11 来自:仰和健康

南卡罗来纳州医科大学(MUSC)和加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)的科学家们揭示了数十年来的争议,本月在《PLOS Genetics》上发表了研究结果,表明自噬或“自我进食”的基因可对抗某些类型的卵巢癌

自噬是一种细胞循环途径,科学家认为自噬在癌症对外部压力(如化疗)的抵抗中起着作用。科学家发现自噬基因也可以阻止肿瘤的形成。MUSC的研究负责人,霍林斯癌症中心的研究员乔·德莱尼(Joe Delaney)博士说,这一发现在小鼠中得到了验证,有助于解决数十年以来主要基于塑料皿中生长的细胞的争议。

Delaney使用生物信息学研究和湿实验室研究,研究了非整倍性如何导致疾病,特别是在卵巢癌中。非整倍性是指细胞中存在异常数量的染色体,这会导致癌症等疾病。高度浆液性癌是卵巢癌的最恶性形式,占所有卵巢癌病例的70%。

该研究集中在两个自噬基因:BECN1和LC3B上,每个人都有这两种基因。科学家发现,约有1/4乳腺癌患者以及3/5浆液性卵巢癌患者存在BECN1缺失。对于肿瘤抑制基因来说是一种不常见的概率。BECN1一直是有争议的,因为它很少出现突变,即使缺失通常会与BRCA1一同缺失。Delaney说,一些科学家认为BECN1缺失是一个偶然事件。

但是,以前在细胞培养中的研究提示,当BECN1被抑制时,肿瘤的启动特性提示了当前的研究。

Stupack说:“关于BECN1在卵巢癌中的作用,有很多强烈的信息表明情况更加复杂。当时,我们正在研究一种可以在基因水平上进行调整的卵巢癌小鼠模型。是时候通过直接抑制肿瘤发展来给这个历史遗留问题一个最终答案了。”

在该小鼠模型中,Delaney和Stupack模仿了在患者中发现的相同部分基因缺失。结果是立竿见影的。这项研究中首次BECN1被抑制的小鼠在3个月大时已经患有较大的肿瘤。Delaney说:“该类小鼠模型的肿瘤通常要4至6个月才能形成。我们就马上知道我们已经发现了一些端倪。”

随后研究人员经过数年研究为什么BECN1单等位基因可以起到抑癌作用的研究。由15名研究人员组成的团队使用实验室内的小鼠肿瘤和人类卵巢癌细胞,测试了多种表型,以确定自噬基因缺失为何导致癌症。

作者怀疑细胞代谢是该循环途径中断后最强的作用之一。对具有自噬基因缺失的人的卵巢癌细胞进行了超高效液相色谱质谱代谢组学。令人惊讶的是,新陈代谢几乎没有改变。相反,卵巢癌细胞似乎删除了BECN1,以增加肿瘤的进化能力。

“由于癌症能够响应治疗而进化,因此它一直很难与之抗争。很明显,去除这些基因可以提高遗传进化的速度。更糟糕的是,其中许多变化都是随机的,使癌症有可能进化许多不同类型的抵抗,”德莱尼说。

Stupack表示赞成“我们很长一段时间以来就知道,自噬在卵巢癌中是非常不同的。输卵管和卵巢上的正常细胞表达高水平的自噬蛋白。然而,在单个肿瘤中发现了数十种自噬基因被删除。这种缺乏表达的表达有助于肿瘤的形成,也使得新药难以靶向。” Stupack说。

“在进行肿瘤抑制研究之前,我们已经表明,进一步阻塞细胞的循环系统会杀死晚期的浆液性卵巢癌。现在我们了解了为什么肿瘤会具有这种脆弱性。”

在他们先前的研究中,作者发现自噬药物杀死了最难以治疗的卵巢癌。作者使用了在小鼠中生长的癌症患者的肿瘤细胞。

“以自噬为靶点的氯喹已在癌症试验中试用。具有讽刺意味的是,与卵巢癌完全相反,它被用于自噬水平很高的肿瘤中。我们认为氯喹与其他自噬干扰物结合使用治疗浆液性卵巢癌的效果可能会更好,因为该癌症中的这些细胞已经被破坏,当然具体结果有待进一步研究”

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