变形成干细胞是癌症转移和免疫逃逸的关键

人体如同一台精密的仪器，机体内的各类细胞通常各司其职。大脑中的神经元不会突然成为心脏细胞。皮肤细胞可以修复伤口而肾细胞则不行。然而，癌细胞就像永生的少年。他们不断尝试不同的身份和角色，这在一定程度上使他们难以控制。

在2月10日发表于《自然》杂志上的一项研究中，来自斯隆·凯特琳癌症中心和威尔·康奈尔医学大学的科学家团队报告说，这种发展中的形变是癌症扩散(转移)并与人体免疫防御系统相互作用的关键。

该研究的第一作者癌症生物学家阿什利·洛尼(Ashley Laughney)说：“我们已经知道，癌细胞随着其生长趋向于发展为原始细胞，或变得像干细胞一样。我们在这项研究中所做的是鉴定形成原发性肿瘤的特定细胞类型，并将其与构成远处转移的那些细胞进行比较。”

研究小组着眼于肺癌，发现原发性肿瘤和转移灶中的细胞类型属于可再生受伤组织的一系列细胞。癌症中已扩散的细胞类型甚至比原发性肿瘤中的细胞类型更为原始。

斯隆·凯特琳研究所所长，论文的通讯作者琼·马萨瓜说，这些发现使人们对癌症的转移有了更深入的了解。

他说：“这些结果将我们的注意力集中在了再生细胞类型在新部位重建肿瘤中的关键作用上。” “我们进一步发现，癌细胞会选择正常的发育和伤口愈合途径来达到自己扩散(转移)的目的。”

他解释说，这是一种曲折的策略，但却为潜在的治疗方法开辟了道路。

该研究是一项协作性的工作，并受益于SKI计算和系统生物学计划主席Dana Pe'er和MSK医师科学家Charles Rudin的专业知识。

原始状态的光谱

2020年1月，马萨瓜实验室显示，伤口愈合的标志物可用于追踪癌细胞脱离原发肿瘤并扩散到另一个位置的过程。实验室还发现，分离出的肿瘤细胞可以通过发挥干细胞的某些特性而在体内未被发现。

在这项新的研究中，研究小组使用人体组织样本和小鼠模型来表征肿瘤细胞在整个过程的每一步中的身份和行为-从原发肿瘤到单个肿瘤细胞的破裂，再到成熟的转移灶。他们沿着这条路径发现了一系列细胞类型，这些细胞类型表现为参与肺发育的细胞类型。

科学家通过结合两种技术鉴定了这些细胞类型。第一种称为scRNA-seq测序。它使研究人员能够同时测量成千上万个单个细胞中哪些基因被激活。该团队对17个样本的40,000多个细胞进行了scRNA-seq测序，这些样本取自接受MSK治疗的肺癌患者。然后，他们使用高级计算方法来解释这种令人头疼的大量数据。

通过计算机分析，研究人员得到了正常组织，原发性肺癌和肺癌转移灶中存在的所有细胞类型的图谱。通过分析可以清楚地看出，原发性肿瘤中的细胞类型与转移性肿瘤中的细胞类型明显不同。

在原发性肺部肿瘤中，他们发现细胞类型与受伤后的肺部修复有关，例如当人吸入烟灰或烟草时就会发生这种细胞类型。但是，这些肿瘤细胞容易出现身份混淆。

在转移性肺部肿瘤中，大多数细胞都出现退化，类似于在胚胎发育过程中首先产生的肺部干细胞。研究小组认为，这种低分化程度有助于转移细胞在新的位置重新开始生长。

Pe'er博士说：“我们观察到转移细胞参与了最早的胚胎程序并模仿了器官的形成。” “因此，转移可被视为在错误的地方生长的功能失调的器官。”她说：“我们开始认识到可塑性是癌症的关键标志。”

排除SOX的免疫系统

想要产生构成肺的细胞涉及两个关键的发展线索：蛋白质SOX2和SOX9。通过scRNA-seq分析，研究人员发现试图在远处重新启动生长的肿瘤细胞开启了SOX2。这可以使细胞的行为像胚胎干细胞。肿瘤细胞倾向于在胚胎发育过程中表现为形成肺组织的细胞类型。另一方面，成熟的转移癌细胞大多由产生SOX9的细胞组成。他们更致力于再生成肺部的细胞类型。

为了探索免疫系统对这两种原始细胞的反应方式，科学家使用了先前开发的易转移肺癌的小鼠模型。事实证明，肿瘤细胞的分化状态是这些细胞的生与死之间的差异。存在SOX2的干细胞状转移灶在转移过程中容易被自然杀伤细胞(NK)细胞所察觉，NK细胞很容易发现并且消灭它们。然而存在SOX9的细胞则不会被NK细胞发现。因此，大部分转移灶中的SOX2细胞很少，而富含SOX9细胞。

Massagué博士解释说：“ SOX2细胞必须快速变成SOX9，否则它们将死于NK细胞。”

Pe'er博士补充说：“正是癌细胞的可塑性才使它得以生存。”

Laughney博士说：“我们希望能够专门针对这些转移细胞，但是这一治疗方案与医生用来治疗原发性肿瘤或是已经成型的成熟转移灶的策略不同。”目前该小组正在努力开发这种疗法。