解决胆管癌耐药的新方法

胆管癌是指源于肝外胆管包括肝门区至胆总管下端的胆管的恶性肿瘤，在胆系恶性肿瘤中的发生率仅次于胆囊癌，居第二位。按所发生的部位，胆管癌可分为肝内胆管癌(ICC)、肝外胆管癌(ECC)和远端胆管癌。

与其他癌症相比，胆管癌的治疗极具挑战性，因为胆管癌通常在晚期阶段被诊断出来，五年生存率仅有2%。由于疾病复发率高，即使早期诊断的患者五年生存率也很低。

近年来，随着基因组学的研究进展，发现了FGFR可能是胆管癌的驱动基因。FGFR基因(成纤维细胞生长因子受体)的异常激活发生在15%-20%的胆管癌患者中，FGFR抑制剂在70%~80%的患者中显示出有效性，直至出现耐药性。

由美国俄亥俄州立大学综合癌症中心Arthur G. James肿瘤医院和Richard J. Solove研究所(OSUCCC—James)研究人员领导的一项新研究，向我们揭示了胆管癌患者的肿瘤细胞是如何对一种很有前景的靶向药物(FGFR抑制剂)产生耐药性的。这项发表于《分子癌症疗法》的研究还表明，在疾病进展时，加入另一种药物，可能使肿瘤细胞再次对最初使用的FGFR抑制剂产生反应。

在OSUCCC-James的临床试验中，有6项关于FGFR抑制剂的研究，其中包括英菲替尼(Infigratinib)。OSUCCC-James肿瘤专家Sameek Roychowdhury博士解释道：“虽然大多数FGFR阳性的胆管癌患者可在临床试验中受益于新的FGFR抑制剂，但不幸的是多数患者最终还是产生了耐药性。这项研究是了解耐药性的重要一步，有助于改进由FGFR基因异常突变引起的胆管癌和其他癌症的治疗方案。”

在这项研究中，研究人员检测了一名已故胆管癌患者癌细胞中的FGFR基因，该患者在经历疾病进展并对FGFR抑制剂英菲替尼产生耐药性后，最终死亡。

研究人员在该患者的肿瘤细胞中发现了两种获得性FGFR突变，它们使肿瘤细胞对FGFR抑制剂产生了耐药性。然后，他们利用癌细胞株了解到这些突变导致了mTOR生化途径的激活。这使得癌细胞在FGFR抑制剂存在的情况下也能生长。而添加mTOR抑制剂可以恢复肿瘤细胞对FGFR抑制剂的敏感性。

研究结果还表明，监测循环肿瘤DNA(ctDNA)片段中是否存在导致对FGFR抑制剂产生抗药性的突变可能揭示抗药性突变的存在，可指导患者应该在何时开始服用另一种药物(mTOR抑制剂)。接受FGFR靶向疗法治疗的胆管癌患者有望从与其他药物(例如mTOR抑制剂)的联合疗法中受益。目前，为了确定最佳联合治疗方案，研究仍在进一步进行中。