肿瘤DNA永生的秘密

研究者们发现，为了获得无限的寿命，癌细胞需要维持其染色体的末端，即端粒。他们以各种方式实现这一目标。德国癌症研究中心的科学家系统地研究了36种癌症的2500多个肿瘤基因组，以发现这些机制如何在DNA的变化中体现出来。端粒的主动延长是所有癌细胞的标志之一，也是研究人员开发靶向治疗药物的重点，该研究是全基因组泛癌分析(PCAWG)的一部分。

人染色体(灰色)被端粒(白色)覆盖。图片来源：PD-NASA;PD-USGOV-NASA

健康身体细胞的自然终止日期由其端粒的长度决定。端粒是DNA的一部分，可保护染色体末端。每次细胞分裂时它们都会变短，直到达到最小长度，此时端粒耗尽，大约50个周期后，所有其他单元格停止分裂。干细胞是唯一产生“永生酶”端粒酶的细胞，端粒酶可以再次延长端粒的寿命。癌细胞依赖完整的端粒进行无限的细胞分裂。早期的研究表明，所有肿瘤中约有85%通过不同的机制上调端粒酶。其余的肿瘤使用其他机制来延长端粒。

PCAWG研究人员发现，仅13%的病例中的DNA突变指向端粒延长的两种已知机制之一。正如第一作者Lina Sieverling解释的那样：“在研究的2500例癌症病例中，绝大多数观察到端粒酶基因活性增加，但基因组中没有任何变化可以解释这一点。表观遗传因素在基因组中没有留下任何痕迹可以为该现象负责。”

在13%的DNA表现出端粒延长迹象的肿瘤中，只有64例指出了其他机制。研究人员在这些肿瘤中发现了两个特点：端粒通常由数百个重复的六个DNA碱基的相同序列组成。然而，在具有延长机制的端粒中，通常会发现正常端粒序列的变异。而且，端粒的小片段经常被整合到这些肿瘤细胞中基因组的其他部分。

在某些类型的癌症中，特别是在儿童中，已知确定肿瘤侵袭性的因素之一是延长癌细胞的端粒的机制。例如，髓母细胞瘤就是这种情况，如果癌细胞使用其他机制，则预后更差。

首席研究员Lars Feuerbach解释说：“ 目前，我们无法确定这两个发现是否重要，或者它们是否影响癌症患者的病程。但是，端粒的主动延长是所有癌细胞的弱点之一，也是开发靶向治疗药物的重要方向。为此，对所有潜在分子过程的精确了解至关重要。”