对于具有某些BRCA突变的人，激活免疫系统可能是有前途的治疗方法

利用免疫系统抗击癌症的治疗方法对某些患有癌症的人大大改善了治疗效果。科学家正在更多地了解为什么有些人对这些药物的反应比其他人好得多。

一个主要因素是所谓的肿瘤突变负担(TMB)-肿瘤具有的DNA变化数量。Memorial Sloan Kettering和其他机构的研究人员的研究表明，高TMB的肿瘤往往对免疫检查点抑制剂的反应更好。2017年，美国食品和药物管理局批准了检查点抑制剂pembrolizumab(Keytruda)用于治疗具有一种称为失配修复(MMR)缺陷的遗传缺陷的肿瘤。

MMR是细胞用来修复DNA错误的几种DNA修复途径之一。该途径的突变会导致DNA修复错误，从而导致更高的TMB。在MMR之后，最常见的突变的DNA修复途径称为同源重组，它修复DNA中的双链断裂(换句话说，当DNA“阶梯”的两面都断裂时)。癌症易感基因BRCA1和BRCA2属于该途径。当它们发生突变时，DNA损伤会累积，罹患几种类型的癌症(包括乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌和胰腺癌)的风险会增加。

MSK的科学家现在报告说，一个BRCA基因中的突变，而不是另一个BRCA基因中的突变，会产生对免疫疗法反应良好的肿瘤。

医师科学家Nadeem Riaz说：“当我们开始这项工作时，我们假设两种类型的同源重组缺陷型肿瘤都将基于高的突变负担而对免疫疗法产生反应。” “但是我们发现，BRCA2突变的肿瘤比BRCA1肿瘤的反应要好得多。”

出乎意料的结果于11月16日发表在《自然癌症》杂志上，可能会对BRCA2突变患者应该考虑的治疗类型产生影响。

惊人的分歧

研究人员使用人类数据和小鼠模型进行了发现。当他们比较肿瘤突变和MSK免疫治疗患者的临床信息时，他们发现BRCA2中的突变与治疗后更好的生存之间存在直接的相关性。

为了证实这种相关性不仅仅是一个偶然的发现，他们创建了BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌和结直肠癌的基因工程小鼠模型。在这两种情况下，他们发现只有BRCA2突变型肿瘤对检查点抑制剂的治疗有反应。

Riaz博士说：“五年前，人们可能会认为BRCA1将是更具免疫原性的肿瘤。” “由于这两种类型，BRCA1突变型肿瘤内部往往具有更高数量的免​​疫细胞。您可能希望拥有更多的免疫细胞将意味着对免疫疗法有更好的反应。但实际上，这是BRCA2突变型肿瘤。表现出更好的反应。”

如果BRCA1和BRCA2都参与同源重组，并且都导致更高的TMB，为什么只有BRCA2突变体似乎对免疫治疗有反应?

根据研究作者的说法，这可能与每个突变产生的类型有关。突变BRCA2在DNA序列中产生了更多的小缺失-例如，去除了一个DNA碱基的“字母”。这些突变改变了基因的阅读框架，并改变了将DNA序列翻译成蛋白质的方式。想象一下该基因是一个句子，上面写着：“我喜欢巧克力冰淇淋”。删除一个DNA字母可能会使句子改为：“我喜欢hocolateicec ream”。免疫系统将这些拼写错误的蛋白质感知为异物，并攻击含有它们的细胞。相比之下，BRCA1产生不同类型的突变，免疫系统不容易检测到这种突变。

MSK病理系的医师科学家，自然癌症研究的合作者Jorge Reis-Filho说，这些结果强调了检验假设的重要性。他说：“有时候我们认为我们了解生物学，知道会发生什么，但是当我们使用正确的工具进行详细研究时，结果使我们感到惊讶。”

他补充说：“通常不是我们不知道会惹上麻烦，而是我们认为我们肯定知道的事情会误入歧途。”

使治疗更精确

新出版物是由Riaz博士领导的精确放射肿瘤学计划首次出版。该计划由MSK放射肿瘤学系主任西蒙·鲍威尔(Simon Powell)创立，旨在与其他疗法(例如免疫疗法)结合使用时，使放射成为一种靶向疗法。由于辐射会破坏DNA并迫使细胞利用其DNA修复途径来修复损伤，因此可以利用癌细胞经常具有的DNA修复缺陷来对其进行攻击。

尽管这些新发现需要得到其他人的确认并在临床试验中得到验证，但它们确实表明患有BRCA2突变的肿瘤患者可能希望考虑参加免疫疗法的临床试验。目前有数项试验正在招募BRCA突变癌症患者。