癌症疫苗新进展：结合化学疗法和免疫疗法来治疗三阴性乳腺癌

如今，癌症患者可以选择多种治疗方法，但是每种方法都有其缺点。化学疗法杀死迅速分裂的癌细胞，但也会损害体内的健康细胞，通常不能有效地预防肿瘤转移或疾病复发。免疫疗法通过作用于患者的免疫系统来产生持续的抗癌反应，从而避免了这些问题，但是由于肿瘤产生的免疫抑制性局部环境，经常难以进入肿瘤。

现在，一种新的，两全其美的方法将化学疗法的癌症杀灭力和免疫疗法的长期功效包装到了可以在肿瘤部位附近注射的基于生物材料的癌症疫苗中。给患有侵袭性三阴性乳腺癌(TNBC)的小鼠接种疫苗后，它们中的100%在随后的癌细胞注射中存活了下来而没有复发。这项研究发表在《自然》上。

Wang，Najibi及其同事着手将这种新的癌症疫苗策略应用于TNBC，TNBC是一种肿瘤会在其局部区域积极抑制免疫活性，从而限制免疫疗法功效的疾病。该团队首先在藻酸盐水凝胶支架上装载了一种名为粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的蛋白质分子。GM-CSF刺激树突状细胞的发育和集中，该树突状细胞吸收来自肿瘤和其他入侵者的抗原并将其呈递给淋巴结和脾脏中的T细胞，以启动免疫反应。他们还添加了与名为iRGD的​​肽相连的化疗药物阿霉素(Dox)。已知iRGD可以穿透肿瘤，并在释放时帮助将Dox靶向肿瘤。

当向患有TNBC肿瘤的小鼠注射新疫苗时，那些接受了装有GM-CSF和Dox-iRGD缀合物的支架的小鼠显示出该药物对肿瘤的穿透性明显改善，癌细胞死亡增加，肺部转移性肿瘤更少与那些接受含有与杂乱的肽分子缀合的Dox的凝胶，未修饰的Dox或未经处理的凝胶相比。对支架的分析表明它们已经积累了大量树突状细胞，表明该疫苗的免疫疗法和化学疗法成分均具有活性。

受这些结果的鼓舞，研究小组随后进行了实验，向疫苗中添加了第三种成分，称为CpG，这是一种合成的细菌DNA序列，已知能够增强免疫反应。与不接种疫苗的小鼠相比，接种了这种疫苗的小鼠表现出明显的减慢肿瘤生长和更长的生存时间。为了评估这种三部分疫苗产生的免疫应答的强度和特异性，研究人员从动物的淋巴结和脾脏中提取并分析了细胞。令人惊讶的是，取自淋巴结的T细胞中有14%与肿瘤细胞发生了反应，这表明它们已被树突状细胞“训练”以靶向癌症，相比之下，只有5.3%的接受两部分疫苗的小鼠和2.4%的未处理小鼠T细胞。

研究人员还发现，他们的治疗导致肿瘤细胞上细胞表面蛋白PD-L1的表达增加，癌症利用它来逃避免疫检测。他们有一种预感，即与他们的疫苗共同使用抗PD-1检查点抑制剂治疗可阻止这种免疫逃逸，可以提高其有效性。他们将三部分疫苗植入小鼠体内，然后分别注射抗PD-1。用凝胶疫苗和抗PD-1组合治疗的小鼠显示肿瘤大小和数量显着减少，并且存活了40天，而未治疗的小鼠为27天，仅接受抗PD-1的小鼠为28天。这种协同作用表明，该疫苗最好与检查点抑制剂疗法结合使用。

为了模仿癌症疫苗如何施用于人类患者，研究小组测试了其在切除原发肿瘤后预防癌症复发的能力。他们通过手术从小鼠身上切除了TNBC肿瘤，然后将其三部分水凝胶疫苗或包含所有成分的液体疫苗注射到靠近原始肿瘤部位的悬浮液中。两个治疗组的肿瘤复发率均显着降低，但凝胶疫苗可显着减慢肿瘤的生长并提高生存率。然后，通过注射癌细胞再次挑战小鼠，而且令人惊讶的是，接受凝胶疫苗的小鼠中有100%存活了下来，没有转移，而所有未经治疗的小鼠都死于该疾病。

“这种疫苗能够产生有效的免疫反应而无需鉴定患者特异性抗原的能力是一个主要优势，局部化学疗法能够绕过全身化学疗法的严重副作用的能力也是一个主要优势，这是目前唯一可用于该疗法的疗法。疾病的作者”穆尼博士说，他领导了Wyss研究所的免疫材料平台，同时也是SEAS的Robert P. Pinkas家庭生物工程教授。“这种疫苗不仅可以原位激活具有肿瘤特异性TAA的树突状细胞，还可以重塑肿瘤微环境，使免疫系统更容易进入肿瘤，并产生防止进一步复发的免疫记忆。”

研究小组正在继续探索化学疗法与癌症疫苗的结合，并希望提高其对其他难以治疗的肿瘤模型的抗肿瘤功效。研究小组希望，未来的研究能够更好地理解和优化该系统，从而使其能够进入临床前试验，并最终进入人类患者的体内。

“该团队最新的癌症疫苗是一种新颖的多功能抗癌疗法，为广泛的癌症治疗带来了新希望。它实质上是一种全新的联合化疗形式，可以通过单次注射进行管理，并且有可能提供与目前使用的传统疗法相比，它具有更高的疗效和更低的毒性。” Wyss Institute创始董事Don Ingber博士说。Ingber还是哈佛医学院和波士顿儿童医院的血管生物学计划的犹大Folkman教授，以及SEAS的生物工程学教授。