靶向篇--BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究

时间:2020-02-24 08:45:11 来自:仰和健康

各位,早!今天的主角是:BRAF基因。

第一次看到BRAF基因的相关介绍,是在一个结直肠癌的大会上,BRAF基因可以说是结直肠癌常见的明星靶点,但其实BRAF基因突变并不仅仅局限于结直肠癌中。经常碰到朋友问我,为什么肺癌要做BRAF基因检测?黑色素瘤也要做?这个检测到底有什么用?

接下来,我们就一起来认识BRAF基因突变吧。

靶点介绍

BRAF基因是1988年由Ikawa等首先在人类尤文氏肉瘤中发现并克隆确认的,该基因位于染色体7q34,编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RAF基因家族包含BRAF、ARAF和CRAF,BRAF与CRAF和ARAF具有较高的同源性,在恶性肿瘤形成、发展过程中发挥重要作用。

BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK活化的细胞外信号调节激酶,在MAPK/ERK信号通路中起着关键作用。BRAF基因突变主要位于CR3激酶结构域的第11外显子及第15外显子,其中BRAF最常见突变形式为第15外显子的第1,799位核苷酸上T突变为A,导致其编码的缬氨酸变为谷氨酸,即BRAF V600E突变。这一突变可使BRAF蛋白持续激活,提高BRAF活性约500倍,激活后的BRAF成为能够不依赖于上游RAS激酶的单体,导致ERK持续激活。持续激活的ERK蛋白不断进入到细胞核内部,不断地激活下游的各种蛋白,启动下游的各种基因的转录,导致了细胞的无限增殖和分裂。

BRAF基因突变率

BRAF基因在所有人体肿瘤中突变率大约为8%,但是不同肿瘤之间的差别也很大。多见于毛细胞白血病(100%)、黑色素瘤(50%)、甲状腺乳头状癌(45%)、结直肠癌(约10%)和非小细胞肺癌(约10%)等瘤种。目前发现的BRAF突变超过40种,其中80%以上的突变形式为V600E突变。

BRAF基因突变意味着什么

黑色素瘤

BRAF突变阳性是恶性黑色素瘤最常见的突变类型,约占西方国家所有黑色素瘤患者的50%。超过90%的BRAF突变发生在编码子600,以缬氨酸(V)突变为谷丙氨酸(E)(BRAF V600E)最为常见,缬氨酸(V)突变为赖氨酸(K)(BRAF V600K)次之。北京大学肿瘤医院分析432例黑色素瘤,观察到中国患者BRAF V600型突变率为25.5%。其中,慢性阳光损伤型、非慢性阳光损伤型、肢端型、黏膜型和原发灶不明型肿瘤的BRAF V600型突变率分别为18.2%、57.1%、15.5%、12.5%和27.3%。

一项研究评估了912例患者的临床病理特征,按BRAF突变亚型(包括BRAF V600突变及其他BRAF外显子15突变)分析了肿瘤特征及黑色素瘤特异性的生存期;结果显示:与野生型相比,BRAF突变阳性肿瘤的高风险黑色素瘤(按照美国癌症联合委员会:黑色素瘤皮肤分期,第七版;T2b或更高分期,相当于IIA期或更高)相关死亡增加了3倍11。这些结果表明,与野生型黑色素瘤相比,BRAF突变是一个代表了更差临床结局的生物学标志物。

甲状腺乳头状癌

BRAF基因检测阳性,提示这类患者容易有淋巴结转移;BRAF基因检测阳性,提示患者术后对碘摄取的能力可能有所降低;BRAF基因检测阳性,提示患者可能容易有甲状腺局部的浸润、淋巴结的转移;BRAF基因检测阳性,提示甲状腺癌容易复发。

结直肠癌

无论是早期还是晚期转移结直肠癌,就预后而言,BRAF突变状态都是较强的生存预测因素。

术后辅助治疗后,BRAF突变型结直肠癌的无病生存期更短,复发后的总生存期更差。

BRAF突变型患者的总生存劣于野生型患者。当根据微卫星不稳定分层后,这种差异更加明显。

对于肝脏寡转移,在转移灶根治性切除后,与野生型患者相比,BRAF突变型的无复发生存时间<6个月,且总生存较差。若肝转移无法切除则预后更差。从整体来看,标准细胞毒化疗后,BRAF突变CRC患者的中位生存期只有野生型患者的1/2-1/3。

BRAF突变状态也可作为EGFR抑制剂治疗的预测指标,突变型患者治疗反应较差。因此,对于BRAF基因突变的患者,不建议单独使用抗EGFR治疗,比如西妥昔单抗和帕尼单抗。对于后线治疗,有相关研究发现BRAF抑制剂联合EGFR单抗患者获益更大,如BRAF抑制剂+EGFR单抗或BRAF抑制剂+MEK抑制剂+EGFR单抗的治疗。

非小细胞肺癌

BRAF是继EGFR、ALK之后常见的驱动基因。流行病学研究显示,BRAF V600E突变是最常见的突变亚型,在腺癌中的突变率为1%~2%。BRAF V600E突变与不良预后相关,对含铂化疗有效率低。

最新的II期研究数据证实,dabrafenib(达拉菲尼,BRAF抑制剂) +trametinib(曲美替尼,MEK抑制剂)联合方案治疗BRAF V600E突变型NSCLC,疗效优异,安全性好。目前,欧盟和美国均批准dabrafenib +trametinib用于BRAF突变型晚期NSCLC治疗。此外,基于最新的研究证据, dabrafenib +trametinib联合方案已经作为NCCN指南推荐的BRAF突变型晚期NSCLC一线治疗优选。

看了这么多,是不是发现在不同的瘤种中,BRAF基因突变几乎都意味着更差的临床结局,那么真相是这样吗?

邱医生在这里告诉大家:如果发现了BRAF突变,却不加治疗,那确实是意味着更差的预后。因为BRAF是一个驱动基因,驱动肿瘤细胞的增殖和生长。BRAF基因突变的这部分患者的肿瘤进展速度比没有BRAF突变的患者要快。因此对于BRAF基因突变的患者,不加相应治疗,一般预后都比野生型要差一些。

但是,目前各个癌种的治疗手段已经有了很大的进步,各种BRAF抑制剂也相继出炉,对于检测出BRAF突变的患者,正确使用相关药物治疗,能很大程度上提高患者获益。换个角度来想,BRAF突变,也是阻击癌症进展的一个有利靶点呢。因此,对于癌症患者常规检测BRAF突变意义重大,及时的干预和对因治疗能够为患者带来更多的临床获益。

靶向药物汇总

靶向BRAF的药物按照分子量、作用方式、给药方式的不同,可以分为大分子靶向药物和小分子靶向药物。小分子化合物可以通过与ATP竞争突变BRAF上的激酶活性位点,从而抑制突变BRAF的激酶活性。威罗菲尼和达拉菲尼都是小分子BRAF靶向药物。小分子靶向药物用过一段时间后易产生耐药问题。可能与上游通路中NRAS的突变活化,同基因家族基因CRAF的过表达,BRAF V600E蛋白的过表达,下游通路中MEK或者ERK基因突变活化或过表达,其他信号通路的影响(PI3K通路的突变活化)。

按照作用靶点的不同,BRAF抑制剂又可以分为多靶点激酶抑制剂和BRAF V600E(单靶点)抑制剂两类。

多靶点激酶抑制剂:对包括BRAF在内的多种激酶均有抑制作用,这类抑制剂具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用,适应症较广,例如索拉非尼(Sorafenib) 、瑞戈非尼(Regorafenib) 、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003和CEP-32496等。

BRAF V600E(单靶点)抑制剂:对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性,这类抑制剂目前主要获批用于治疗黑色素瘤,如维罗菲尼(Vemurafenib,维莫非尼)、达拉菲尼(Dabrafenib)、PLX-8394和Encorafenib等

索拉非尼(Sorafenib、多吉美、Nexavar)

索拉非尼原研药企为Bayer(2005年),是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示,索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶,包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2(VEGF-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGF-3)、血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。由此可见,索拉非尼具有双重抗肿瘤效应,一方面,它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;另一方面,它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长。FDA批准索拉非尼用于治疗不能切除的肝细胞癌,晚期肾细胞癌以及局部复发或转移、进展、放射性碘治疗难治的分化甲状腺癌。

目前国内获批适应症:

1.治疗不能手术的晚期肾细胞癌。

2.治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。

规格:200mg/片

推荐剂量:每次2片,分别于早餐后和晚餐后2h服用

以一杯温开水吞服,服药前后1h勿服用其他药物,尽量禁食,以促进药物的充分吸收,并且患者在使用索拉非尼片的过程中勿使用胃酸抑制药物,以免影响索拉非尼片的吸收。若漏服切忌超量补服。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少索拉非尼用量,如必需,索拉非尼的用量减为每日一次,每次400mg(2×200mg)

瑞戈非尼(Regorafenib)

瑞戈非尼原研药企为Bayer,是一个多激酶抑制剂,通过抑制肿瘤血管生成、肿瘤细胞新生、维持肿瘤微环境的因素,来抑制肿瘤生长。包括VEGF受体1-3,KIT,PDGFR-alpha,PDGFR-beta,RET,FGFR1和2,TIE2,DDR2,TrkA,Eph2A,RAF-1,BRAF,BRAF-V600E,SAPK2,PTK5和Abl。FDA获批:2012年9月获批准用于结直肠癌治疗, 2013年2月获批治疗晚期胃肠道间质瘤,2017年4月份获批用于治疗接受过索拉非尼(多吉美)停止响应的肝癌患者。

目前国内获批适应症:

1.适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结肠癌(mCRC)患者。

2.既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除或转移性的胃肠道间质瘤(GIST)患者。

规格:40mg/片

推荐剂量:160mg每次,口服qd

在低脂饮食后,用温开水送服,副作用无法耐受可一次减量到120mg、80mg每天,一直服用到耐药,疾病进展时,可换用其它药物。

威罗菲尼(vemurafenib、维莫非尼、Zelboraf)

威罗菲尼是由罗氏研发的一种BRAF抑制剂,在2011年8月份被FDA批准用于治疗晚期转移性或不能切除的黑色素瘤;2012年2月20日,欧盟委员会批准其用于治疗成人BRAF V600突变阳性、经手术不能切除或转移性黑色素瘤。威罗菲尼通过抑制BRAF(丝氨酸-苏氨酸激酶),阻止缺乏细胞因子的细胞增殖,从而起到抗肿瘤效应。

规格:240 mg/片

推荐剂量:960 mg,口服bid

接近12小时间隔给予有或无进餐,用一杯水完整吞服,不应咀嚼威罗菲尼或压碎。若出现不良药物反应可能需要减低威罗菲尼剂量,中断或终止威罗菲尼治疗。

达拉菲尼(Dabrafenib、达帕菲尼)

达拉菲尼(Dabrafenib)是由美国葛兰素史克(GSK)研发的一种治疗转移性黑色素瘤药物,属BRAF抑制剂类癌症药物,以甲磺酸盐的形式供药用,曾用名GSK2118436,商品名Tafinlar。

2013年5月29日,美国食品与药品管理局FDA同时批准了葛兰素史克公司旗下的Tafinlar(达帕菲尼,dabrafenib)的上市申请。Tafinlar获准用于治疗携带有BRAF V600E突变的不可切除性黑色素瘤(不能通过外科手术而切除的肿瘤)与转移性黑色素瘤(已经扩散到机体内其他器官的肿瘤),而不能用于治疗野生型BRAF黑色素瘤。

规格:50mg/粒

推荐剂量:150mg,口服bid

开始用TAFINLAR治疗前确证在肿瘤标本中存BRAFV600E突变。在进餐前至少1小时或后至少2小时服用。丢失剂量可在下一次剂量前6小时服用。不要打开,压碎,或破坏TAFINLAR。

目前正在进行的临床研究

(可入组)

试验标题

维莫非尼治疗晚期黑色素瘤患者的非干预性研究

适应症

BRAFV600突变型晚期黑色素瘤患者

试验目的

探索维莫非尼在真实世界中治疗BRAFV600突变型中国晚期黑色素瘤患者的有效性和安全性

试验信息

试验分类: 安全性和有效性

试验分期: 其它

设计类型: 单臂试验

随机化: 非随机化

盲法: 开放

试验范围: 国内试验

目标入组人数:国内试验100人

主要入选标准

1. 通过经验证的检测确诊为BRAF V600突变阳性、不可切除或转移性黑素瘤,并接受维莫非尼治疗的患者

2. 必须在入选时或在入选前不超过一个月开始维莫非尼治疗

3. 如果患者在签字当日≥18岁(或根据当地法规可接受的年龄,以较大者为准),则患者已亲自签署知情同意书并注明日期,表示已被告知此研究的所有相关方面。如果患者不符合上述年龄标准,则必须从父母或法定监护人获得参加本研究的书面知情同意书。

目前正在进行的临床研究

(可入组)

试验标题

重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注射液临床试验

适应症

初治的RAS/BRAF基因野生型转移性结直肠癌

试验目的

以FOLFIRI化疗方案为对照,评价CMAB009联合FOLFIRI化疗方案作为一线用药,治疗RAS/BRAF基因野生型、转移性结直肠癌患者的有效性与安全性

试验信息

试验分类: 安全性和有效性

试验分期: III期

设计类型: 平行分组

随机化: 随机化

盲法: 开放

试验范围: 国内试验

目标入组人数:国内试验512人

主要入选标准

1. 年龄18~75岁,性别不限

2. 经组织学明确诊断的结肠或直肠腺癌

3. 首次出现转移性病灶(无法进行根治性切除)

4. 肿瘤组织RAS/BRAF基因野生型

5. 经CT或MRI证实,至少存在一个符合RECIST 1.1标准可测量的病灶(非放射治疗野)

6. 身体状况评分ECOG 0~1

7. 具有生育能力的受试者须接受有效的医学避孕措施(无论男性或女性受试者,至末次研究给药后90天)

转自邱立新医生微信公众号

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