新的广谱抗癌靶点——NRG1基因融合

2014年美国癌症研究学会(AACR)提出肿瘤精准治疗时代的一类创新性临床试验“篮子试验”。所谓“篮子试验”，就是不管肿瘤的发生部位和病理类型，只要病人的肿瘤携带某个基因突变而决定治疗药物比如BRAF V600E突变、MSI-H以及前段时间被奉为“神药”的NTRK基因融合等。本质上实现肿瘤异病同治，简单来说就是带有相同基因突变的不同瘤种患者都能用同一种靶向药物进行治疗。

什么样患者适合“篮子试验”?

随着肿瘤治疗手段包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、免疫治疗及靶向治疗的不断进步与发展，肿瘤患者的生存获益也得到不断地改善，但实际临床工作中仍存在患者多线治疗进展后的无助状态以及少见恶性肿瘤的无标准化治疗。对于这部分患者，我们强烈推荐参加“篮子试验”，有望突破难治性肿瘤的治疗瓶颈，为挽救生命的最后一道曙光。

靶向治疗中最具代表性是针对BRAF V600E突变的”篮子试验”，威罗非尼(vemurafenib)是口服BRAF抑制剂，已于2017年7月29日，正式在国内上市，用于BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤治疗。BRAF V600E突变同样存在于其它非黑色素瘤种中包括结肠癌、非小细胞肺癌、胆管癌、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤等，

免疫治疗中比较成功的“篮子试验”就是MSI-H/dMMR。2018.05，美国FDA批准PD-1抗体pembrolizumab(K药)用于所有MSI-H/dMMR的实体瘤，不论肿瘤发生的部位、不论肿瘤的病理类型、不论成人还是儿童，只要肿瘤属于MSI-H/dMMR，都可以接受K药治疗。

“篮子试验”的出现，使得肿瘤治疗不再局限于发病部位或病理类型，而是从肿瘤基因遗传背景与分子分型上治疗，真正实现肿瘤的精准治疗。

今天主要介绍广谱抗癌药NRG1融合突变。神经调节蛋白-1(NRG1)基因融合是一种新兴的，可能有效的致癌驱动基因。 NRG1融合可通过MAPK和其他经典途径促进病理信号传导。 当存在NRG1融合体时，靶向ERBB2和ERBB3已成为体外有效的治疗策略。

2014年，Fernandez-Cuesta等人首先描述了五名从不吸烟肺腺癌女性患者体内发现CD74-NRG1基因融合。在2015年9月至2018年12月期间分析的21,858个肿瘤标本中，41例(0.2%)患有NRG1融合。其中0.5%胆囊癌(3/580)，0.5%胰腺癌(3/623)，0.5%肾细胞癌(1/211)，0.4%卵巢癌(3/686) ，0.3%非小细胞肺癌(25/9592)，0.2%乳腺癌(2/1106)，0.2%肉瘤(1/627)，0.1%膀胱癌(1/945)和0.1%结直肠癌(1 / 1690)。剩余的鉴定的NRG1融合体存在于患有鼻咽神经内分泌肿瘤的患者中。最常见的组织学亚型是腺癌(70%)其中24%为粘液性腺癌，另外8%具有粘液成分的混合组织学。

由于NRG1改变激活ERBB2 / ERBB3信号传导途径，用该途径的抑制剂进行靶向治疗是一种有吸引力的治疗策略。阿法替尼是一个全HER的抑制剂，也就是能同时阻断HER1(EGFR)、HER2、HER3、HER4，因此口服阿法替尼对于NRG1融合突变的患者，应该是有效的。以这种方式成功地使用泛-ERBB抑制剂阿法替尼，并且几位患有NRG1融合体的肿瘤患者使用阿法替尼获得了持久的益处。 此外，还有报道了对ERBB3单克隆抗体GSR2849330的反应。 结合ERBB3单克隆抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂在小病例系列中也是有效的。