肠癌口服靶向药呋喹替尼--你关心和想了解的问题都在这里

时间:2020-02-12 09:43:25 来自:仰和健康

肠癌靶向药贝伐珠单抗(安维汀) 2004年被FDA批准用于临床,2010年在国内上市使用。西妥昔单抗(RAS,BRAF野生型可用) 2004年被FDA批准用于临床,2006年在国内上市使用。贝伐珠单抗、西妥昔单抗都是静脉使用的药物,绝大多数情况下必须联合化疗药物使用。靶向药物给患者的无进展生存期或生存期带来了延长。但从上市的时间看,国内明显滞后于国外。那么有没有靶向药首先用于国内患者,使国内患者更先获益?有的,那就是呋喹替尼。

历时12年研发的靶向药物呋喹替尼首先使用于肠癌三线治疗,口服起来很方便,首先使中国患者获益。肿瘤生长过程中,一个重要的任务就是要不断刺激新血管生成,而呋喹替尼的作用机制针对血管内皮生长因子受体(VEGFR),能有效阻止肿瘤内的新血管生成,从而控制肿瘤生长。这个是理论的数据,是否成功还要临床试验的验证。

2018年6月26日,呋喹替尼用于转移性结直肠癌治疗的Ⅲ期临床研究结果FRESCO在线全文发表于国际权威期刊《美国医学会杂志》(JAMA),这是最有说服力的说明。

呋喹替尼 适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者。PS:对于未使用过靶向药的患者,呋喹替尼的疗效更优。推荐用法:每次5mg(1粒),28天为一疗程(治疗21天,停药7天)的治疗。可与食物同服或空腹口服,需整粒吞服。建议每日同一时段服药,如果服药后患者呕吐,无需补服;漏服剂量,不应在次日加服,应按常规服用下一次处方剂量。(补充:呋喹替尼 1mg1粒的剂量用于出现副作用时的减量使用)。

呋喹替尼常见的严重副作用为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、出血、转氨酶升高等。

1、不良反应概述

呋喹替尼常见不良反应包括血液学毒性(转氨酶升高、血小板减少等)和非血液学毒性(高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力等)。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。

呋喹替尼不良反应类型与索拉非尼等小分子靶向药物一致;

高血压、蛋白尿和手足综合征是最常见的不良事件;

大部分不良反应是一过性或可逆的

2、一般不良反应

2.1 乏力

若乏力继发于甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等明确原因,则应当用药治疗这些相关疾病(专家认同度>90%)。

一般支持治疗,如中药人参类扶正固本药,注意休息,保存体力等。

2.2 腹泻

CTCAE之腹泻分级

服用呋喹替尼期间如发生1/2级腹泻可服用黄连素片,必要时加上思密达口服;如发生3/4级腹泻,建议暂停用药;如恢复用药后再次出现3/4级腹泻,可下调一个剂量后继续用药(次调整剂量至每日4mg,第二次调整剂量至每日3mg,若每日3mg仍不耐受,则停药)。

3、特别关注的不良反应

3.1 高血压

3.1.1 发生情况

美国国立癌症研究所(NCI)心血管毒性小组推荐,在使用VEGF/VEGFR抑制剂治疗开始前,应当明确患者的基线血压;在治疗过程中,保持血压稳定和尽可能<140/90mmHg。临床研究中观察到服用呋喹替尼可引起血压升高,一般为轻到中度,多在服药后10天出现,常规的降压药物一般可以控制。

3.1.2 防治建议 服药期间应常规监测血压的变化,如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整呋喹替尼剂量。如发生3/4级血压升高,建议暂停用药;如恢复用药后再次出现3/4级血压升高,可下调一个剂量后继续用药(次调整剂量至每日4mg,第二次调整剂量至每日3mg,若每日3mg仍不耐受,则停药)。对于高血压危象的患者,发生期间应停用呋喹替尼。

3.2 手足皮肤反应

3.2.1 发生情况

手足综合征(手掌、足底红肿疼痛或指端红斑)是服用呋喹替尼后最常见的皮肤不良反应,通常为轻中度(1-2级)。1级 麻痹、感觉迟钝、感觉异 常、麻木感、无痛肿胀、 手足红斑或手足不适但不 影响正常活动;2级 伴疼痛的手足红斑和 肿胀,和/或影响日常活动的 手足不适;3级 湿性脱皮、溃疡、疱 疹、疼痛或导致患者不能工 作和正常生活的严重手足不适。

3.2.2 药物使用原则 1级手足综合征 维持原有剂量水平 并开始支持性措施以缓解症状;2级手足综合征 暂时停药,2周内恢复至≤1级,维持原有剂量水平;或临床医生根据患者情况降低一 个剂量水平;3级手足综合征 第一次出现,暂停用药;2周内恢复至 ≤1级的,需降低一个剂量水平到4mg 第二次出现,暂停用药;2周内恢复至 ≤1级的,需降低一个剂量水平到3mg 第三次出现,暂停用药;仍然无法耐受的,需永久停药。

3.2.3 处理原则 避免手足摩擦、受压及接触高温物品。保持手足皮肤湿润或适当使用尿素霜或含绵羊油的乳霜,有助减轻症状及病灶痊愈。症状严重者(尤其伴疼痛者)可使用烧伤止痛软膏等 帮助症状的缓解。

3.3 蛋白尿

3.3.1 发生情况

临床研究中观察到服用呋喹替尼可引起蛋白尿,当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测。

3.3.2 防治建议 建议定期检查患者的尿常规,动态监测血压、肾功能和蛋白尿情况,在最初2个月内每2周检查1次尿常规和/或24小时尿蛋白定量,之后每4周检查1次,发生蛋白尿时要及时就医。如发生≥2级的蛋白尿,建议暂停用药;如恢复用药后再次出现≥2级的蛋白尿,可下调一个剂量后继续用药(次调整剂量至每日4mg,第二次调整剂量至每日3mg,若每日3mg仍不耐受,则停药)

3.4 转氨酶升高及肝脏功能异常

呋喹替尼用药前需检测肝功能(转氨酶和胆红素),治疗期间需常规监测肝功能,当患者在用药期间出现≥3级转氨酶升高或有临床指征时,应根据情况及时暂停、减量或永久停用本品,积极实施保肝处理并严密 监测肝功能,监测频率可增加至每周或每两周一次,直至转氨酶恢复到1级或用药前水平。

3.5 出血

临床医生用药时应密切关注出血风险,需常规监测患者的血常规及 凝血指标,尤其对在治疗期间服用抗凝剂(如华法林)的患者,需增加凝血指标如国际标准化比值(INR)的监测频率。一旦患者出现需要紧急医学干预的出血迹象,应考虑永久停用本品。对于本品用药前有潜在出血风险患者如活化部分凝血活酶时间(aPTT)或 凝血酶原时间(PT)超出1.5倍正常值上限、大手术后一个月内等,应慎用呋喹替尼。对于存在严重活动性出血、活动性消化道溃疡的患者不建议使用本 品。

3.6 胃肠穿孔和瘘管形成

在本品治疗期间,需严密关注伴消化道浸润或既往有 胃肠穿孔病史的患者,如出现胃肠穿孔需立即永久停 用本品,并及时救治。胃肠穿孔往往伴有特征性的症状,如突发的上腹部剧烈疼痛,呈持续性刀割样或烧灼样痛,很快扩散到全腹等。

3.7 伤口愈合延迟

抗血管生成类药品可能抑制或妨碍伤口愈合,为预防起见,建议对治疗期间需接受大手术的患者暂停使用。在大手术后,经临床医生判断伤口完全愈合后方可恢复本药治疗。

3.8 感染

对于用药前有严重感染的患者,需在感染得到有效控制后才能开始服用本药。在治疗期间发生3级及以上感染时,需暂停本要直至感染得到有效控制。

3.9 动脉血栓

在本药治疗期间,需严密关注有动脉血栓高风险因素(包括老龄、 高血压、糖尿病、心肌缺血及梗死、脑缺血及梗死等)的患者,一旦出现动脉血栓或卒中需立即停用本药。对既往存在动脉血栓或卒中的患者,需慎用本药。

总结:嘱托患者

1.治疗初期的2周内,每天测血压3次(早中晚), 保持血压稳定和尽可能<140/90mmHg,若血压升高,至心血管科就诊。降血压推荐采用ACEI及ARB,不建议采用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(如维拉帕米和地尔硫卓)。

2.最初2个月内每2周检查1次尿常规,若尿蛋白2+,需查24小时尿蛋白定量,发生蛋白尿时,要及时肾内科就诊,之后每4周检查1 次尿常规。

3.每周复查血常规2次,如白细胞低于2.0*10^9/L,中性粒细胞低于1.0*10^9/L,血小板低于75*10^9/L,及时就诊;每两周复查肝肾功能电解质,若乏力明显请查甲状腺功能。

4.服药期间应该避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦。手足都应避免接触高热和直接日晒,使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品来保护皮肤;避免进食辛辣、刺激性食物。

总结

1.呋喹替尼为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,主要作用于VEGFR

2.呋喹替尼单药能将中位总生存延长,中位无进展生存延长

3.用于国人晚期肠癌三线及三线以上治疗是有效和安全的

4.说明书推荐的剂量为5 mg qd

5.最常见的3/4级不良反应:高血压、手足综合症、蛋白尿

6.常见的不良反应:高血压、蛋白尿、手足综合征、声音嘶哑、转氨酶升高、腹泻、血小板减少

7.发生1/2级不良反应时维持原剂量水平,3/4级不良反应时暂停呋喹替尼,待恢复至≤ 1级时下调一个剂量等级(次调整剂量至每日4mg,第二次调整剂量至每日3mg,若每日3mg仍不耐受,则停药)。

8.降血压推荐采用ACEI及ARB,不建议采用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(如维拉帕米和地尔硫卓)

9.乏力明显时不要忘检测甲状腺功能

10.呋喹替尼联合化疗的临床研究正在进行中,胃癌、非小细胞肺癌III期临床研究结果值得期待

11.对于未使用过靶向药的患者,呋喹替尼的疗效更优

转自邱立新医生微信公众号

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