Clinical Questions 结直肠癌（日本指南大解析）

CQ1.内窥镜下切除的pT1(SM)结直肠癌，追加手术的标准是什么?

推荐

1) 推荐垂直面阳性的追加外科切除(医学证据等级C，推荐等级1，强推荐)。

2) 切除组织的病理诊断满足以下任一条件的，考虑追加肠切除和淋巴结廓清术(医学证据等级B)。

① SM浸润度1,000微米以上;

② 脉管浸润阳性;

③ 低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌;

④ 浸润前端簇出(budding) Grade2/3。

注释：垂直面阳性指粘膜下层有癌细胞;

脉管浸润指癌侵袭淋巴管和血管;

解说

日本结直肠癌研究会经过分析返现，SM浸润超过1,000微米的结直肠癌有12.5%已经发生淋巴结转移。但是这不意味所有超过1,000微米的患者经内窥镜治疗后都需要追加手术，尺度由医生把握。除日本外，没有其他国家的指南采用SM浸润度标准的。

CQ2.针对最大直径超过2cm的病灶，选择内窥镜摘除的标准是什么?

推荐

肿瘤最大直径超过2cm的病灶切除可选择3种内窥镜术式：EMR、分割EMR、ESD。选择术式前必须经过事前的内窥镜诊断(医学证据等级B，推荐等级1，强烈推荐)

解说

cTis(M)和cT1(SM)的肿瘤适合内窥镜切除，但是高度浸润的cT1不可行内窥镜切除。EMR可一次性切除直径2cm以内的肿瘤，但是腺瘤内肿瘤可采用分割法进行EMR切除。ESD可能切除2cm以上的肿瘤，但是难度大，易穿孔，需熟练医生操作。日本大肠癌研究会登记的1,845例中，其中EMR1,029例，ESD816例。针对直径4cm以上的肿瘤一次性切除，EMR成功率为12%，ESD成功率为93%。

CQ3.腹腔镜下手术治疗结直肠癌是否有效?

推荐

多过随机对照研究证实，腹腔镜下的结肠癌切除效果与开腹手术切除效果(安全性和长期有效性)相当。但是腹腔镜下的D3淋巴结廓清术难度高，针对cStageⅡ~Ⅲ的结直肠癌手术，应充分考虑手术团队的熟练程度。特别需要注意横结肠癌、肥胖、高度肠粘连的患者。腹腔镜下切除直肠癌的安全性和长期有效性证据不足。

解说

结肠癌的腹腔镜下切除术手术时间长，出血量小，围手术期短，患者肠管蠕动康复快。并发症发生率与复发率相当。不同国家的成绩有所不同。直肠癌的腹腔镜切除与传统术式随机对照，认为不适合腹腔镜手术，镜下切除不彻底，肠管解离和吻合难度高，淋巴结廓清技术不确定。

CQ4.有无法切除的远端转移的结直肠癌，对原发灶切除是否有意义?

推荐

根据实际情况判断。

① 其他治疗方法无法控制原发灶时，推荐用创伤最小的办法切除原发灶后尽早开始全身性化疗(医学证据等级C级，推荐度1级，强烈推荐)。

② 切除无症状的原发灶是否有意义，没有科学证据。

解说

针对有无法切除的远处转移而只切除原发灶的，争议很大;对有出血、梗阻等症状的原发灶进行姑息性切除，少有争议。对于不是很迫切需要原发灶切除的患者，先进行化疗后再切除原发灶，生存期更长。随着结直肠癌化疗进步，出现了化疗后的根治性切除案例，但是这种情况很少。支架留置术对晚期结肠癌有效，外科应该留意非手术切除的可控制肿瘤的治疗方法。

CQ5.诊断腹膜播种的，同时切除原发灶和腹膜播种是否有意义?

推荐

没有证明同时切除原发灶和附魔播种有效的大规模临床试验，有少数同时切除局部腹膜播种和原发灶的成功案例。弱推荐创伤小的同时切除腹膜播种和原发灶(医学证据等级D，推荐度2级，弱推荐)。

解说

错时切除腹膜播种和原发灶的没有有效证据。只有局部播种的，经化疗后观察，可以考虑同时切除。有的国家，报告采取全腹膜切除减瘤术+腹腔化疗热灌注的有效。

CQ6.同时发生肝脏和肺转移的，手术切除是否有意义?

推荐

同时发生肝肺转移有条件术的，经手术切除后有效，治愈率不高(医学证据等级D，推荐度2级，弱推荐)。

解说

同时发生肝肺转移，经手术切除后有治愈的案例，需要同时对原发灶和转移灶完全切除。Adam和Kobayashi报告的数百里临床数据中，同时完全肿瘤切除的只有7例(2%)。同时切除的预后因素并不明确，手术适应症也没有明确的标准。近些年，FOLFOX和FOLFIRI等新化疗方案的使用，对手术切除的成绩做出了很大贡献。

CQ7.远端转移灶切除后的辅助化疗是否有意义?

推荐

结直肠癌远端转移灶的术后辅助化疗意义并不明确(医学证据等级C，不做推荐),需要更多的临床试验提供证据。

解说

可切除的肝或肺转移的结直肠癌，切除转移灶是最有效的治疗方法。但是转移灶切除后的复发率为50~70%。期待术后辅助化疗能增加手术切除的有效成绩，但仍无法证明转移灶术后辅助化疗的有效性。包括肝脏转移灶切除后的介入疗法TACE都无法延长生存期。FFCD09002试验对照了肝脏转移灶切除后无治疗和术后用5-FU化疗，只证明了5年无复发率有意义，而对总生存期无影响。针对肺转移灶切除后的辅助化疗，目前无临床试验证据。

CQ8.化疗有效后切除肝、肺转移灶是否有意义?

推荐

结直肠癌发生肝或肺的局部转移，经化疗有效后切除转移灶的治疗方法有意义(医学证据等级D，推荐度2级，弱推荐)。

解说

针对不能切除的肝脏转移，经化疗有效后切除的安全性和有效性，目前没有充分的证据，但是化疗后根治性切除的案例占一定的比例。化疗后肝脏转移灶可切除的，考虑切除。化疗有效后可切除的肺转移案例很少，医学证据很少，但是可以考虑切除。

CQ9.直肠癌局部复发是否可切除?

推荐

直肠癌的局部复发，条件满足R0切除的考虑切除(医学证据等级D，推荐度2级，弱推荐)。需考虑术后生活质量。

解说

直肠癌局部复发后，采用外科切除或放疗哪种方法好，目前无随机对照试验的数据。局部复发后外科治疗的5年生存率为20~40%，放疗的生存率没有数字。局部复发后以R0切除为目的，术后有残留的(肉眼不可视)预后不良，手术并发症的概率高。R0切除中，吻合口复发和前侧复发的占比大，后侧复发的多数需要切除尾骨。局部复发后术前发生神经丛浸润，下肢浮肿、CEA高的预后不良。同时发生远端转移的，原则上不切除复发病灶，但是与远端转移灶同时切除的，有可能根治。首次手术经过淋巴结廓清而侧方复发的，几乎不可能R0切除。复发病灶切除后追加放疗有效，但是首次术后经放疗的，2次放疗需要非常谨慎。

CQ10.结直肠癌肝转移可切除，术前化疗是否有效?

推荐

可切除的肝转移，无术前化疗的安全性和有效性证据(医学证据等级D，不做推荐)。

解说

可切除肝转移灶行术前化疗的目的，是期待肿瘤缩小，提高切除率，对微小转移进行早期治疗，当化疗无效时可能出现无法切除的情况，以及化疗药物对肝损伤，增加切除后的并发症几率。层有术前化疗奏效后预后良好的前瞻性研究，但是没有术前化疗和单行手术的对比试验证据。EORTC40983试验采用FOLFOX4方案进行术前、术后辅助化疗与单独手术进行过对照，FOLFOX4组的无进展生存期更优越，但是总生存期相当。

CQ11.肝转移灶是否推荐RFA(射频消融)的治疗?

推荐

RFA的有效性证据有限，不作为第一选择推荐(医学证据等级C)。

RFA的局部复发率很高，因此第一选择考虑手术切除。

解说

微波消融WCT和射频消融RFA等热凝固疗法是肝癌的常用方法，治疗肝癌创伤小，可重复使用。但是热凝固疗法的复发率高达66.7%。RFA的局部复发因素与原发肿瘤组织类型(大肠癌比肝癌和神经内分泌肿瘤的复发率高很多)，肿瘤直径(超过3cm),以及肿瘤边缘灼烧是否充分有关。肝癌RFA治疗的5年生存率为14~55%，与手术治疗相当。目前无论肝癌还是其他癌肿，使用RFA的适应症标准不明确，同时存在伦理风险。

据此，对于整体状态良好的肝转移患者，首先推荐手术切除。PS不良，以及有其他并发症的患者才考虑RFA。

CQ12.70岁以上的结直肠癌患者，是否行术后辅助化疗?

推荐

70岁以上患者，PS良好、主要脏器功能良好的，推荐术后辅助化疗(医学证据等级A，推荐度1级，强烈推荐)。

解说

欧美进行过以5-FU为主的术后辅助化疗对照试验，70岁以上患者与60岁以下患者一样，都能获得防复发和延长生存期的效果。高龄者更容易出现中性粒细胞减少的副作用，其他副作用相当。需要注意，术后OX方案不能让患者获益。

CQ13.StageⅡ结直肠患者是否应该接受术后辅助化疗?

推荐

StageⅡ结直肠癌术后辅助化疗的有效性还没有得到证明，建议所有StageⅡ的及直肠癌术后不接受辅助化疗(医学证据等级A，推荐度1级，强烈推荐)。

解说

在一项3,238名结直肠癌患者(其中StageⅡ占91%)的研究中，术后5-FU化疗组与单纯手术组对照后，StageⅡ的患者在复发率和生存期上都没有因术后辅助化疗而获益。包括T3N0等其他几项研究，都没有得出术后辅助化疗有益的证据。部分国家的指南将StageⅡ结肠癌分为高风险和低风险，推荐高风险患者进行术后辅助化疗，治疗方法与StageⅢ结肠癌完全一样。欧洲的指南将T4、低分化及未分化腺癌、脉管侵犯、淋巴管侵犯、旁神经浸润、初发症状有肠梗阻或穿孔、淋巴结廓清不足12个作为高风险因素，考虑术后辅助化疗。

CQ14.二线治疗使用贝伐单抗是否有效?

推荐

无论一线治疗是否使用过贝伐单抗，二线治疗时使用贝伐单抗有效(医学证据等级B，推荐度2级，推荐)。

解说

对一线治疗未使用贝伐单抗的患者，在二线治疗时使用贝伐单抗是毋庸置疑的，该情况下的最佳使用剂量未5mg/kg还是10mg/kg，截至目前的对照试验没有显示10mg比5mg更优越，因此推荐使用5mg。一线治疗时使用贝伐单抗的，无论患者不能耐受化疗药物还是肿瘤进展(PD)，都可以继续使用贝伐单抗。因为有证据表明上述两种情况，都能延长患者的生存期。

CQ15.二线治疗使用EGFR抗体靶向药物是否有效?

推荐

KRAS野生型患者，二线治疗使用抗EGFR抗体有效(医学证据等级C，推荐度2级，推荐)。

解说

二线治疗使用FOLFIRI+西妥昔单抗方案能提高无进展生存期，提高药物治疗有效率，生活质量也有保障。对KRAS野生型的患者使用FOLFIRI+帕尼单抗的方案时，只提高了无进展生存期，却对总生存期没有贡献。

CQ16.肝动脉化疗栓塞术(TACE)对不可切除肝转移灶是否有效?

推荐

针对结直肠癌的肝转移，氟尿嘧啶类肝动脉栓塞灌注疗法与全身化疗对照，总生存期无明显区别(医学证据等级C)。

解说

CALGB-9481等研究显示，TACE与全身化疗对照，TACE的有效率高，但是总生存期无区别。某Ⅰ、Ⅱ期临床研究显示，TACE+全身化疗的有效率未72~87%，总生存期中位数未22~49.8个月，治疗效果比较好。而不可切除的肝转移经化疗失败后，使用TACE的有效率未18.2%，生存期中位数为6.7个月。至此的所有对照研究显示，TACE或TACE+全身化疗对不可切除的结直肠癌肝转移的治疗有效性证据。

CQ17.直肠癌的术前化学放疗是否有效?

推荐

欧美治疗直肠癌采用的术式，在术前行化学放疗，整体降低了局部复发率，但总生存期没有改善;多个国家的证据显示，直肠癌术前化学放疗总体上没有使患者受益(医学证据等级B)。

解说

期待新药物，新化疗方案，三位立体照射的术前化学放疗能为患者带来获益。目前只推荐患者参加此类临床试验。